[发明专利]三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体而言，涉及一种无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法。

背景技术

氨磷汀化学名称为S-2-(3-氨基丙基胺)乙基硫代磷酸，也称为WR-2721。1996年美国FDA(食品药品监督管理局)批准美国Bioscience公司的Ethyol(氨磷汀)冻干注射粉针，2001年中国SFDA(食品药品监督管理局)首家批准我国大连美罗大药厂注射用氨磷汀(商品名：阿米福汀)冻干粉针上市。氨磷汀化学结构式为H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SPO₃H₂，是一种有机硫化磷酸化合物。它在组织中被与细胞膜结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065，其化学结构式为H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₂-SH。因巯基具有清除组织中自由基的作用，故能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等的毒性。氨磷汀为正常细胞保护剂，主要用于各种癌症的辅助治疗。在对肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肿瘤、消化道肿瘤、血液系统肿瘤等多种癌症患者进行化疗前应用氨磷汀，可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性，而不降低化疗药物的药效。放疗前应用氨磷汀可显著减少口腔干燥和粘膜炎的发生。氨磷汀用于保护HIV受感染病人应用核苷类逆转录酶抑制剂齐多福汀(AZT)免受有害副作用。

氨磷汀的水溶液或失水状态下是不稳定的，目前研究稳定的、含三水合结晶氨磷汀制剂报道有：

1.中国专利ZL00119038.5公开了无需冻干，在无菌条件下通过调节pH，冷冻，得到含三个结晶水的氨磷汀晶体，结晶出的氨磷汀必须过筛后才能分装成粉针剂，但不需经过冻干过程。

2.中国专利ZL93117436.8公开了含氨磷汀的C₁-C₅醇和水的溶液进行冻干结晶，而制备稳定的结晶氨磷汀组合物。该方法虽然公开使用含C1-C5醇和水的溶液，冷冻干燥的过程需进行退火，温度范围宽，实施例中只有乙醇作为溶剂的实施例，冷冻干燥时间长超过50小时。

3.中国专利ZL200410037763.X公开了氨磷汀的丙酮和水的溶液进行冻干结晶，制备稳定的结晶氨磷汀制剂，该方法公开使用丙酮溶剂，冷冻干燥的过程需进行退火，温度范围宽，冷冻干燥时间超过50小时。

虽然前述专利公开了三种制备稳定结晶氨磷汀的方法，由于氨磷汀市场需求量大，人们需要研究出更加便利、节能、高效制备稳定氨磷汀制剂的方法。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种改进无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂。本发明人采用冷冻干燥工艺制备无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，对其制备过程工艺条件和制剂稳定性进行大量的研究，得到制备过程便利，工艺时间短、节能、高效，适合规模化生产，同时该制剂性能稳定，易于运输和储存。

本发明提供一种无菌的三水合氨磷汀结晶冻干制剂，其特征是，由含有氨磷汀、丙酮与乙醇混合溶剂和水组成的混合溶液，经除去热原、0.22μm膜过滤除菌，冻干后制得。

所述氨磷汀为按照本领域常规或已知的方法制备的氨磷汀或其水合物，并优选为三水合氨磷汀晶体，最优选按如下方法得到的三水合氨磷汀晶体：

步骤1：将反应物N-(2-溴乙基)-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按1.01～1.2:1.0的摩尔比例溶解于水中，加入极性非质子溶剂作为促进剂，在10～40℃反应；反应后，反应物溶液不用醇析，直接冷却析出粗产品三水合氨磷汀粗品；

步骤2：将步骤1得到的三水合氨磷汀粗品进行第一次重结晶提纯，即将三水合氨磷汀粗品溶解于水中，然后用甲醇析出，得到无结晶水氨磷汀；

步骤3：将步骤2得到的无结晶水氨磷汀进行第二次重结晶提纯，即将无结晶水氨磷汀溶解于水中，并用无结晶水氨磷汀重量的0.1～1.50％的活性炭脱色，然后用乙醇析出三水合氨磷汀晶体，其纯度≥99.5％，硫醇含量≤0.1％，其他有关物质含量≤0.1％(按美国USP29)。

在上述制备方法中，所用水为纯水或去离子水。

更具体而言：