[发明专利]一种结冷胶组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种结冷胶组合物，其制备方法以及其用途：如美容或医疗时作为注射和/或植入软组织填充物，以及药物分子和其他治疗剂的释药系统应用。

背景技术

人类追求自身完美的努力从未间断过，注射美容技术也在不断进步。

注射肉毒杆菌毒素是目前去除动力性皱纹的较好方法。肉毒杆菌毒素是一种具有强神经毒性的蛋白质，能够阻断神经和肌肉间“信号传导”，使过度收缩的肌肉放松舒展。将其稀释后可用于人面部早期的、不太明显的皱纹去除，如一般鱼尾纹、额头纹、颈部皱纹，注射一次产生的除皱效果可维持4～6个月，要达到长期效果通常一年需要注射3～4次。由于广泛存在的生物差异性，各人机体对这种肉毒杆菌毒素的毒性反应大小不同，特别对重症肌无力、多发性硬化症、上睑下垂、身体非常瘦弱、心肝肾等内脏有疾病、过敏体质等人群应慎用。

另一类注射美容则是通过注射填充物增加组织量的方式来填充面部皱纹，达到使凹陷隆起，面部轮廓改形等功效。这类注射美容方式具有更悠久的发展历史，注射的材料和注射方式的不断改进。目前已达到甚至在一些方面还优于注射肉毒杆菌毒素的效果，且禁忌症明显减少。

注射用填充物有选用非生物材料的，如早期的液体石蜡、硅胶等，由于它们的渗漏会引起体内多处炎症，且渗漏物经手术也不易彻底清除，现在基本淘汰；后来发展了医用聚丙烯酰胺水凝胶、膨体聚四氟乙烯等材料，它们具有较好的组织相容性、无毒、不被机体降解吸收。这类非生物材料也可以和组织相容性更好的生物材料相混合，例如聚甲基丙基酸甲脂和胶原蛋白的混合物，在被引入体内后，一方面生物材料被机体逐渐吸收，另一方面非生物材料可作为支架，使宿主细胞逐渐长入由于生物材料的逐渐被吸收而空出的微小空隙，从而保持填充效果的稳定性。但是注射美容的直接对象是活体的面部皱纹、凹陷、不适轮廓，它们的外形特征是内外多重因素相互作用的结果，会随时间的改变而在逐渐改变，所以在某一时期设定的注射美容方案，也将随时间推移而失去其最优化的特征。另外非生物材料在体内长期存留，并与机体逐渐长入的细胞混合在一起，当面部特征变化需要调整时，将为新美容方案的实施制造不利因素，且不能被彻底清除。

填充式注射美容还可以选用生物材料，该类材料是天然的，其优点是组织相容性好，即与宿主排斥反应小，且可被机体逐渐吸收，不产生终身效应。早在1981年，美国FDA批准使用牛胶原作为填充剂注射到宿主真皮层，以达到相应美容要求，该材料能在组织内留存6～9个月；但由于对人体而言这是异种蛋白质，有少量宿主皮肤测试过敏，即使在皮试测试阴性后仍有少量宿主出现过敏现象。稍后出现取自人尸体的无细胞的胶原、弹性硬蛋白，糖胺多糖混合物作为填充物，它与牛胶原相似，黏性较大，作用较持久，没有使用牛胶原时的过敏反应；但该材料来源很有限，且存在传播乙肝、HIV病毒的风险。后来开发的填充物取自宿主自体皮肤，经制备或者培养生成的胶原蛋白，有的还含有自体成纤维细胞，该填充物无免疫原性、安全有效，存活的成纤维细胞在1～2年后仍可继续分泌胶原，维持填充效果；但是这种对具体宿主个别培养，来获得自体胶原蛋白的方式，操作要求高、耗时长，成本高，不利于工业化生产和利用。

透明质酸是另一种使用较多的生物材料类填充物。早期从鸡冠内提取的透明质酸有较好的弹性，目前多采用微生物发酵制备的较黏稠透明质酸。透明质酸在用于人体时比人工合成凝胶具有更少的炎症反应、肉芽瘤，微生物发酵的生产工艺使成本下降，产量极大提高，应用更广泛。这类凝胶使用时，先制成悬浮液，然后经细针孔注射。如果悬浮颗粒太小，在宿主体内易发生移动或者被吞噬，达不到定点填充的效果；颗粒过大或颗粒形状不规则，则给细针孔注射带来困难，特别是为适当延长填充效果而特制的高交联度的凝胶尤为困难。

此外，在制备凝胶与水溶性药物的混合物时，通常先将水溶性药物溶液投入所选凝胶，在混合器上混合约24h，再冷冻干燥，或者乙醇沉淀后再真空干燥，得到干燥的凝胶与水溶性药物混合物；添加适量无菌盐水或者缓冲液，混合器上混合约24h，达到所需凝胶与水溶性药物的合适浓度(中国专利200480039183.2)。上述制备凝胶与水溶性药物的混合物的方法操作繁琐，能耗高，处理时间长药物活性易受损。

因此，需要一种对生物体没有毒性，植入生物体后最终能被机体吸收，非动物来源，状态可调易于操作的新凝胶组合物。