[发明专利]6α-甲基泼尼松龙中间体的生物脱氢制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，特别涉及一种孕甾药物中间体的生物脱氢制备 方法。

背景技术：

6α-甲基泼尼松龙(methylprednisolone，CAS：83-43-2；简称甲泼尼龙)是一种皮质激素 药物，它具有抗炎，抗内毒素，抑制免疫，抗休克等药理作用，可以制成临床用针剂，在临 床上具有非常重要的作用。分子式如下：

1，2位脱氢工序甲泼尼龙生产过程中的一个关键步骤，直接影响到甲泼尼龙的质量和收 率。现有技术中脱氢工艺一般用SeO₂脱氢，SeO₂是剧毒物质，污染大，且反应收率低，一 般只有55％，产物质量差，产物中残留的微量SeO₂很难消除。中国专利申请200710201635.8 公开了一种甲泼尼龙脱氢物的制备方法，采用节杆菌生物脱氢的方法对甲泼尼龙中间体1，2 位进行生物脱氢。然而该申请公开的技术方案中既没有公开生物脱氢所采用菌株的任何保藏 信息，又没有公开生物脱氢所采用的培养基的配方，由于现有技术中，采用不同菌株与不同 的培养基时生产脱氢物的收率有很大的差别，造成该专利申请其公开的技术方案无法实施。

发明内容：

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种新的甾体药物1，2位的生物脱氢方法。其特 征是，以式(1)化合物为底物采用简单节杆菌生物脱氢的方法得到式(2)化合物。

反应式如下：

R₁为H，OAc；

R₂为OH；或者R₂，R₃为双键或环氧；

R₄为H，α-OH，β-OH，或＝O；

R₅为H，CH₃或者＝CH₂

化合物(1)不为以下几种化合物：

(1)6α-甲基-11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；

(2)6α-甲基-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；

(3)6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；

(4)6α-甲基-17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；

(5)6α-甲基-11β，17α，21一三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮。

所述的生物脱氢具体工艺为：将式(1)化合物粉碎或以溶剂溶解，投入已培养好节杆菌 的发酵罐中进行生物脱氢反应，转化后提取得到脱氢物即化合物(2)。所述溶剂选自但不仅 限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中的一种或几种，溶解 倍数为常温下能将底物溶解的最小倍数，所述粉碎投料的式(1)化合物优选微粉化为D₉₀(90 ％通过粒径)≤100μm的微粒。所述的甾体药物中间体即化合物(1)优选以下几种化合物中 的任意一种：

(1)11β，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；

(2)17α，21-二羟基-孕甾-4-烯3，11，20-三酮-21-醋酸酯；

(3)11β，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；

(4)17α-羟基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮；

(5)6α-甲基-11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；

(6)11α，17α-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮；

(7)11α，17α，21-三羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；

(8)6α-甲基-11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；

(9)11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；

(10)11α-羟基-孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮；

(11)6α-甲基-11α-羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮；

(12)6α-甲基-11α，21-二羟基-16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯；