[发明专利]抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素（8-Epigroshiemin）及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及植物中天然倍半萜内酯活性物质的化学合成，特别是一种抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素(8-Epigroshiemin)的合成方法，具体是对映选择性合成具有抗阿米巴原虫活性的天然倍半萜内酯还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法。利用市场上易得的原料出发，得到光学纯的天然产物。该化合物可以作为杀菌及抗阿米巴的药或其前体。

背景技术

阿米巴可以寄生在人或者动物的溶组织内。该原虫多寄生于人和动物的肠道和肝脏，较少寄生于肺脏、脑和脾脏等部位，且以滋养体形式侵袭机体，从而引发阿米巴痢疾(表现为急、慢性阿米巴痢疾)或肠外感染(即阿米巴肝脓肿)。阿米巴肠病可引起许多严重的并发症。如肠穿孔、肠出血、阑尾炎及阑尾周围脓肿、阿米巴瘤、肠狭窄、肠息肉、肠梗阻、阿米巴肝脓疡、肺和胸膜阿米巴病、心包阿米巴病、脑阿米巴病、阿米巴腹膜炎、泌尿阿米巴病、生殖阿米巴病、皮肤阿米巴病等。阿米巴对肠道的慢性刺激及炎性息肉均有癌变的可能。目前，世界上已有很多病例。而目前还没有治疗阿米巴病的特效药物，很多治疗这类药物的副作用很大，如致癌、抑制真核细胞蛋白质的合成、毒性大、神经肌肉阻断作用等，效果差。

1979年，Barbetti等人通过活性跟踪的方法，发现还阳参(Crepis virens)的提取物具有杀菌和很强的抗阿米巴活性，最终分离得到了还阳参素[(+)-8-Epigrosheimin]。(BarbettiP，Casinovi C G，Santurbano B，et al.A grosheimin epimer from Crepis virens.Coll Czec Chem.Commun，1979，44：3123～3127)由于这个化合物在植物体中含量少，且合成困难，因而关于这个化合物的活性没有进一步报道。目前，还没有关于这个化合物合成的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗阿米巴原虫病的化合物还阳参素[(—)-8-Epigroshiemin]的合成方法，可以从市售的右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁内酯原料出发，仅用一个保护基，不用任何其它手性试剂和催化剂以及贵金属试剂得到光学纯的产物，可以方便得到这个化合物，实现了该化合物的首次全合成。该操作简单，经济。有望得到治疗阿米巴原虫引起的多种疾病。

本发明以右旋香芹酮(D-Carvone)和1，4—丁内酯为起始原料，经十八步以约10％的收率合成了目标产物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]。

本发明提供的一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的结构如下：

本发明还提供用于合成(—)-8-Epigrosheimin的中间体化合物。

本发明提供的一种抗阿米巴原虫病化合物还阳参素[(—)-8-Epigrosheimin]的合成方法包括的步骤：

由香芹酮合成得到的2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和1，4—丁内酯的三甲基烯醇硅醚在路易斯酸催化下得到中间体A；进而得到中间体二醇B；通过氧化形成内酯环，得到中间体C；通过用Vilsmeier试剂活化羰基，用硼氢化钠还原得到中间体E；中间体E通过氧化得到醛，该醛在路易斯酸催化下，立体专一性地得到关环产物F，然后在内酯环上引入亚甲基得G、脱保护得H、选择性氧化得到目标化合物还阳参素(8-Epigrosheimin)，其反应式如下：

具体操作步骤：

1)在-78℃下，二氯甲烷溶液中2-甲基-3-甲氧基甲基-5-异丙烯基-环戊烷甲醛(5-Isopropenyl-3-methoxymethoxy-2-methyl-cyclopentanecarbaldehyde)和γ-丁内酯的三甲基硅基烯醇硅醚缩和反应，然后加入三氟化硼反应1.5-2小时，加入饱和碳酸氢钠，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，2：1)得到无色片状固体内酯A。

2)室温下，内酯A和氢氧化钾于四氢呋喃/水中反应4-5h，冰冷却，加入HCl至pH＝1，用乙醚萃取，合并有机相，加入重氮甲烷反应20min后，乙醚相无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱层析，得到浅黄色油状液体中间体二醇B。