[发明专利]一种克拉屈滨经注射给药的制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分克拉屈滨的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

克拉屈滨(cladribine)是一种腺苷脱氧酶抑制剂，由美国强生集团(Johnson & Johnson)下属子公司奥多生物技术公司(Ortho Biotec)与美国斯克利普斯研究院(Scripps Research Institute)开发，用于治疗多种肿瘤，包括急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤；并于1993年2月首次在美国上市，同年随后在加拿大和瑞典上市，商品名为Leustatin。20世纪60年代，克拉屈滨(cladribine)首先作为合成2-脱氧核苷的中间体，直到1984年，它治疗淋巴瘤的潜在药效才被揭晓。2003年5月，Lipomed公司的Litak(cladribine，克拉屈滨)皮下给药配方获欧盟CPMP推荐批准，用于毛细胞白血病的治疗。

目前，有雪兰诺(Serono)公司的口服多发性硬化症(MS)治疗药Mylinax(cladribine)今年第一季度将推出本品的III期临床研究。十几年来的临床应用显示出，克拉屈滨(cladribine)可以有效地治疗淋巴细胞增殖类疾病，如毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤以及急性髓细胞白血病。但克拉屈滨(cladribine)的一个缺点是其口服生物利用度只有50％，原因是该化合物在酸性环境下不稳定，并且能被细菌的核苷酸磷酸酶降解，所以做成注射剂型。克拉屈滨注射液是一合成的抗肿瘤药物，用于静脉滴注治疗毛细胞白血病，本品为无色、无菌、不含防腐剂的注射液，每瓶含有10mg克拉屈滨-种绿色的嘌呤核苷类似体；每毫升包含1mg的克拉屈滨活性成分和9mg的氯化钠非活性成分。适应症：用于治疗毛细胞白血病，临场上表现为贫血、嗜中性白血球减少、血小板减少等症状。作用特点：本品是一种抗腺苷脱氨酶(ADA)的脱氧腺苷类似物。体外对类淋巴细胞和类髓细胞性肿瘤有广谱性抑制作用，但对多发性髓细胞瘤和许多实体肿瘤株的毒性不大，单核细胞在体外对本品很敏感。本品对分化的和未分化的细跑都有活性。用法用量：溶于500ml生理盐水中缓慢静脉滴注，推荐用量为每次0.09mg/kg/d，连续7天为一疗程。

白血病是造血系统的一种恶性疾病，其特点为体内有大量白血病细胞广泛而无控制地增生，出现于骨髓和许多其它器官和组织，并进入外周血液中。急性白血病以其起病急、进展快、病情凶险，严重危害人类健康。随着医学进步，急性白血病经过积极治疗，多数病人都能取得缓解，现在缓解白血病已不再是治疗的终极目标，如何提高治愈率，使大多数白血病病人得到根治，成为当今血液学研究的重点。

本品是一种抗腺苷脱氨酶(ADA)的脱氧腺苷类似物。体外对类淋巴细胞和类髓细胞性肿瘤有广谱性抑制作用，但对多发性髓细胞瘤和许多实体肿瘤株的毒性不大，单核细胞在体外对本品很敏感。本品对分化的和未分化的细跑都有活性。

发明内容

本发明的目的是提供适合临床治疗毛细胞白血病要求的注射药物，本发明以注射给药的制剂及其制备方法，尤其是静脉注射给药，解决了急性、慢性粒细胞白血病治疗上的需求。

本发明的技术方案：一种含活性成分克拉屈滨经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分克拉屈滨0.001-50％和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有克拉屈滨的冻干粉针、小针注射液和小输液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；

b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指克拉屈滨与水组成的复方注射液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露或吐温；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠盐、磷酸钠或钾或铵盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温80、低分子右旋糖苷或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素或1-硫代山梨糖醇。