[发明专利]环糊精包合皮质激素和H1受体拮抗剂的鼻用药物组合物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有皮质激素和H1受体拮抗剂环糊精包合药物组合物。

背景技术：

变应性鼻炎(allergic rhintis)又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。变应性鼻炎可发生于任何年龄，男女均有，易见于年轻人，主要原因有：

(一)吸入性变应原：如室内、外尘埃、尘螨、真菌、动物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性发作；植物花粉引起者多为季节性发作。

(二)食物性变应原：如鱼虾、鸡蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特别是某些药品，如磺胺类药物、奎宁、抗生素等均可致病。

(三)接触物如化妆品、汽油、油漆、酒精等。

其他可能是某些细菌及其毒素，物理因素(如冷热变化，温度不调)，内分泌失调或体液酸碱平衡失调等病因均可致病。也可由于多种因素同时或先后存在而致病。

对变应性鼻炎的药物治疗，现有技术主要采用以下几种药物：

(1)抗组胺药

(2)抗胆碱药

(3)减充血剂

(4)肥大细胞膜稳定剂

(5)糖皮质激素

(6)白三烯拮抗剂

在2001年由世界各国专家制定了过敏性鼻炎及其对哮喘的影响(allergic rhinitis and its impacton asthma.ARIA)指南，并成为世界卫生组织(WHO))创议的一部分，在ARIA指南中指出，皮质类固醇是治疗变应性鼻炎最有效的药物，适用于从中重度间歇性到中重度持续性的所有程度的变应性鼻炎的治疗。与全身作用的糖皮质激素不同，理想的鼻用糖皮质激素应具备以下几个条件(1)受体亲和力(receptor-binding affinity)高，效价强度(potency)高；(2)不影响对下丘脑-垂体-肾上腺HPA轴(3)局部安全性高。

用于治疗变应性鼻炎的抗组胺药.实质上为组胺受体拮抗剂。组胺有两种不同的受体H1和H2，后者主要与内脏平滑肌有关，；而前者主要与皮肤、粘膜有关，一般在治疗变应性鼻炎中所指抗组胺药即属于这一类，通称H1受体拮抗剂。

中国专利申请97195225.6公开了一种含鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的鼻喷雾剂，给申请说明书中认为鼻内皮质类固醇和抗组胺剂的组合能将迅速起效并持续作用，并且降低抗组胺剂需要的剂量，从而减少了潜在的减少了如瞌睡等副作用，然而，该申请并未公开任何证明上述作用的具体药理学实验数据，并且我们通过实验发现该申请公开的鼻用药物组合物的稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

中国专利申请03819170公开了一种盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素的复方制剂，公开了将盐酸氮卓斯汀与糖皮质激素复方制成鼻喷剂、气雾剂、粉雾剂等剂型，对于其中的经过我们实验发现，该申请中公开的鼻喷剂稳定性较差，不能满足现行药典中对稳定性的要求。

作为鼻用药剂，由于鼻腔粘膜分泌粘液，鼻腔黏膜纤毛的运动具有净化鼻腔黏液层上异物和灰尘的作用，鼻腔给药后药物很快被清除掉，可使药物的生物利用度降低。

Illum L等报道(Int J Pharm，1987，39(3)：189)鼻腔中粘液纤毛以平均5mm/min的速度将所滴入的药物从鼻甲向鼻咽部清除，大大缩短了药物与粘膜表面相接触的时间，直接影响药物的吸收与疗效。

Lipworth BJ等人报道(Safety of lnhaled and intranasal cortiosteroids：lessons for the new millennium，Drug Saf.2000，23，11-33)采用定量压力喷射装置的鼻用药物进入鼻腔后，约30％药物滞留在鼻腔粘膜而发挥药理学作用，并经鼻腔静脉系统吸收主要进入颈内和颈外静脉，从而进入上腔静脉。其余约70％的药物在鼻腔粘液纤毛传输系统的作用下，被运送至鼻咽部，吞咽进入胃肠道，然后被吸收入门静脉和肠系膜上静脉，经肝脏首过代谢而灭活，残余药物进入下腔静脉。吸入药物的全身生物利用度和鼻用剂型略有差别，约20％的药物进入肺部，其余80％沉积在口咽部，进而吞咽进入胃肠道。上、下腔静脉分别汇集来自鼻腔和肝脏的药物，经右心房、右心室，人肺循环而回左心房，继经左心室进人体循环而全身分布。由此可见，决定药物全身生物利用度的因素有两个：一是经过肝脏首过代谢后，仍具备药理活性的残余药物；二是经鼻腔粘膜吸收而进入血液循环而避开了肝脏代谢的药物。北京同仁医院韩德民院长(重视鼻用皮质类固醇激素使用中的随访监测，《中国医学文摘：耳鼻咽喉科学》，2007年22卷3期，133-134)也同意其观点。