[发明专利]可注射的含多西环素和氟苯尼考的混悬液组合及制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种可注射的含有多西环素和氟苯尼考的混悬液组合及其制备工艺，用于预防和治疗畜禽细菌性疾病，属于药物技术领域。

背景技术

畜禽细菌性疾病是目前规模化养殖场以及养殖户养殖过程中的常见多发病，成为危害畜禽养殖业的主要因素。由于细菌性疫苗应用的局限性，使得药物治疗成为目前控制细菌性疾病的重要措施。治疗过程中，由于药物的滥用及不合理使用，使得细菌的耐药性尤其是多重耐药性日益严重，同时某些抗菌药物在畜禽产品中大量残留，严重影响了畜禽产品质量和人民的身体健康，造成了巨大的经济损失及社会危害。因此，研制安全、高效、低残的新兽药不仅成为我国现代养殖业的迫切要求，也是全世界关注的热点问题。

氟苯尼考为新一代氯霉素类兽用合成抗菌剂，是美国先灵-葆雅公司研制的兽用广谱抗菌药，其化学名称为D(+)苏1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇，是甲砜霉素(Thiamphenicol)单氟衍生物。该药自20世纪90年代陆续在日本、欧美及中国等上市以来，主要用于防治牛、猪及水产类动物的细菌性感染。对敏感菌的抗菌活性与氯霉素和甲砜霉素相似，研究表明，氯霉素的化学结构中芳香环上对位硝基是引起再生障碍性贫血的主要基团，氟苯尼考在化学结构上以CH₃SO₂取代了NO₂，用药后不产生再生障碍性贫血的不良反应。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。

多西环素为兽药临床常用抗菌药物，抗菌谱与其他四环素类相似，体内和体外抗菌活性均较土霉素、四环素强，具有抗菌谱广、吸收迅速等特点，主要用于治疗畜禽的支原体病、附红细胞体、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、链球菌等和鹦鹉热等。在临床应用上已有一定的耐药现象。

由于二者在抗菌机理方面有互补作用，配伍使用时有疗效增强的作用，本药物组合将二者结合，既保证对敏感菌有强大的抑杀作用，又节约了成本，同时二者的混悬剂组合更能延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。如：肉仔鸡口服氟苯尼考(30mg/kg.b.w)后，生物利用度为55.3％血浆蛋白结合率为18.5％，肉仔鸡注射混悬剂(30mg/kg.b.w)后，生物利用度为96.6％(Afifi，1997)。

CN1861084A公开了一种复方氟苯尼考注射液的药物组合，其中描述了1～3份(含量为1～3％的)氟苯尼考和1～3份(含量为1～3％的)多西环素低含量组合物，使用剂量很大，而且制备过程中用到25-35份的二甲基甲酰胺(含量大于20％)，该有机化合物对眼、皮肤和呼吸道有刺激作用，侵入机体后，主要由肝内代谢，排泄较快，主要靶器官为肝脏，肾脏也有一定损害，属中等毒性。临床表现为呼吸道吸入后一般经6～12小时左右后发生急性中毒；皮肤侵入，潜伏期可较长，也有在皮肤灼伤基本愈合后再出现中毒的报道。而且在制剂使用上存在很大风险，也会对动物机体有较大刺激。

而本发明所涉及可注射的含有多西环素和氟苯尼考的混悬液组合的主药添加量分别为氟苯尼考4-30％，多西环素4-30％，含量明显多于以上公开的专利，而且在制剂领域上混悬剂能够延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度。同时混悬剂在使用方便性上也优于注射剂产品。

发明内容

为了解决以上问题，本发明提供了一种可注射的高浓度多西环素和氟苯尼考混悬液组合物，达到以下目的：

1、提供一种可注射的含有多西环素和氟苯尼考的高浓度混悬液组合，以减少使用时的注射剂量，减少动物疼痛和刺激作用。

2、将药物固体悬浮于纯化水中，使得药物更加稳定。

3、使用纯化水做稀释剂，降低有机溶剂的使用剂量，减少有机溶剂等引起的过敏等不良反应以及其他安全事故。

4、制备简单，成本低。

本发明的多西环素、氟苯尼考混悬液制剂由以下的成分配比制成：

氟苯尼考           4.0％～30.0％(W/V)

多西环素           4.0％～30.0％(W/V)

抗氧化剂           0.05％～0.40％(W/V)

络合剂             0.01％～0.04％(W/V)

助悬剂             0.01％～15％(W/V)

絮凝剂             1.0％～10.0％(W/V)

防腐剂             0.01％～0.5％(W/V)