[发明专利]一种制备苯硼酸-2-甲酸甲酯的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及一种制备苯硼酸-2-甲酸甲酯的方法。

(二)背景技术：

苯硼酸-2-甲酸甲酯是制备新型抗高血压药物和配合治疗糖尿病肾病的药物Losartan的重要中间体；同时也是重要的有机合成中间体及医药、农药中间体，广泛应用于Suzuki交叉偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等，同时也广泛用于药物的合成以及不对称催化剂的合成，在糖类传感器、物质分离纯化、药物控释系统方面也有非常重要的应用。因此，开发一种高效益，低成本的苯硼酸-2-甲酸甲酯合成工艺具有重要意义。

现阶段，制备苯硼酸类化合物的方法主要有以下几种：

1.格式试剂法：由取代邻溴苯甲酸甲酯与镁屑反应制得格氏试剂，然后与烷基硼酸酯进行亲核取代，随后经酸性水解得取代苯硼酸，此方法得到的产品由于格式试剂进攻甲酸甲酯的副反应造成收率低，且制备格氏试剂操作繁琐。

2.钯催化氧硼基法，此方法是在PdCl₂(dppf)(dppf是二(二苯基膦)二茂铁)催化剂催化下，使芳基卤化物或芳基三氟代甲烷磺酸盐与氧硼基化试剂反应，得到相应的苯硼酸酯，然后水解得苯硼酸。此方法条件温和，但是需要使用价格昂贵的催化剂，且回收较难，要用于实际生产还需要寻找合适的催化剂，来达到降低成本；且在某些情况下，可能产生的重金属污染也是一个严重问题。

目前已有文献报道用格式试剂法[Organic Letters，2006；8(2)：305-307.和Appl.Organometal.Chem.2007；21：234-238.]和钯催化氧硼基[Organic Letters，2007，9(18)，3683-3685；]制备得苯硼酸-2-甲酸甲酯。

传统的有机锂试剂法是取代邻溴苯甲酸甲酯先与烷基锂发生锂-溴交换反应，得到取代锂苯，然后与硼酸酯类化合物反应，经水解得相应的取代苯硼酸，但是会同时发生正丁基锂进攻邻溴苯甲酸甲酯功能团的副反应。

(三)发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备苯硼酸-2-甲酸甲酯的方法，该方法原料易得，反应纯度收率较高，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备苯硼酸-2-甲酸甲酯提供了一种新的思路和方法。

为解决上述技术问题本发明的技术方案：

一种制备苯硼酸-2-甲酸甲酯的方法，选用已经在市场上商业化的原料或者容易制备的邻溴苯甲酸甲酯为初始原料，在低温的条件下，将正丁基锂滴入到主原料邻溴苯甲酸甲酯和硼酸酯类化合物的混合物中，经水解制备得苯硼酸-2-甲酸甲酯，反应过程参见图2；反应过程的具体制备步骤如下：

(1)投料：向反应釜中，加入醚类溶剂，邻溴苯甲酸甲酯和硼酸酯类化合物，开动搅拌；邻溴苯甲酸甲酯与醚类溶剂的用量比范围为1g/5～15mL；邻溴苯甲酸甲酯与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶1.0～1.3eq；

(2)滴加正丁基锂溶液：将体系降温至-88～-82℃，并于-88～-82℃下滴加正丁基锂溶液，滴毕，于-88～-82℃下保温；其中邻溴苯甲酸甲酯与正丁基锂的摩尔比为1∶1.05～1.40eq；保温时间为2～4h；

(3)终止反应：滴加弱酸终止反应，终止毕，将体系回温至-35～30℃，再继续用稀盐酸调至pH＝1～2；

(4)后处理：调酸毕，体系用饱和碳酸氢钠溶液继续调pH＝5～6，静置分液，有机相经盐水洗，干燥，过滤，浓缩，析晶，抽滤，于40～45℃下烘料得产品。

上述步骤(1)中醚类溶剂包括乙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，或甲基叔丁基醚；硼酸酯类化合物包括硼酸异丙酯，硼酸三甲酯或硼酸三乙酯；邻溴苯甲酸甲酯与醚类溶剂的用量比范围为1g/5～10mL；邻溴苯甲酸甲酯与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶1.0～1.2eq；步骤(2)中邻溴苯甲酸甲酯与正丁基锂的摩尔比为1∶1.05～1.1eq；保温时间为2～3h；步骤(3)中弱酸包括甲酸，乙酸，柠檬酸。

上述步骤(1)中醚类溶剂包括四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；硼酸酯类化合物包括硼酸异丙酯或硼酸三甲酯；邻溴苯甲酸甲酯与醚类溶剂的用量比为1g/7mL；邻溴苯甲酸甲酯与硼酸酯类化合物的摩尔比为1∶1.2eq；步骤(2)中邻溴苯甲酸甲酯与正丁基锂的摩尔比为1∶1.1eq；保温时间为3h；步骤(3)中弱酸包括乙酸或柠檬酸。

上述步骤(1)中醚类溶剂为四氢呋喃；硼酸酯类化合物为硼酸异丙酯；步骤(3)中弱酸为乙酸。

本发明的优越性：