[发明专利]去甲基斑蟊素衍生物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物及其合成方法，特别涉及一种去甲基斑蟊素衍生物及其合成，属医药制备技术领域。

背景技术

去甲斑蝥素是根据鞘翅目芫菁科昆虫斑蝥的抗肿瘤有效成分斑蝥素的化学结构，去除1，2位甲基人工合成而得，去甲斑蝥素减轻了斑蝥素严重的泌尿系统刺激性，同时保持斑蝥素较强的抗肿瘤活性和独特的升高白细胞作用，目前临床主要用于原发性肝癌的治疗，其较好的治疗效果、较小的不良反应，特别是无骨髓抑制的优势使其得以广泛应用。但该药临床应用剂量稍大时即出现不良反应，如泌尿系统的刺激性和胃肠道反应等。动物试验表明，在给药剂量增大到一定程度时，肾脏和肝脏组织出现病理变化。使用剂量的严格限制也严重地阻碍了药物疗效的发挥，因此，如何得到去甲斑蝥素的主动或被动肝靶向性药物成为解决上述问题的关键。

肝脏主要有3种细胞(肝实质细胞、Kupffer细胞、内皮细胞)具有特殊的识别受体，即去唾液酸糖蛋白受体(As ialoglyc-opret einreceptor，ASGP-R)、甘露糖受体(Mannose-specifi creceptor)和磷脂酰丝氨酸受体(Phosphatydilserine receptor)。其中，ASGP-R是一种专一性识别末端含有半乳糖或乙酰氨基半乳糖的糖蛋白。因此，可将大分子药物或载体等经半乳糖糖基化制成以ASGP—R受体为介导的肝靶向前体药物或新的制剂。

在本发明做出之前，公开号为CN1927169的中国发明专利“去甲斑蝥素磁性纳米微球及其制备方法”中，提供了一种制备去甲斑蝥素磁性纳米微球的方法，它以生物可降解聚合物为载体，纳米Fe₃O₄作磁性种子，利用复合乳液—溶剂挥发法制备包裹去甲斑蝥素的磁性纳米微球，但其药物的包封率仅为8～15％；由于去甲斑蝥素极强的水溶性，将其包裹在具有被动靶向的药物载体系统如纳米粒，脂质体等载体中，包封率均较低，难以形成有效的治疗的肝靶向性。目前，国内外尚未见将去甲斑蝥素与乳糖酸连接起来得到具有肝靶向性的新的衍生物的报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种合成工艺简单，生产成本低，产率高，具有肝靶向性的去甲基斑蟊素衍生物及其合成方法。

本发明采用的技术方案是：提供一种去甲基斑蟊素衍生物，它以乙二胺为连接臂，将去甲斑蝥素和乳糖酸连接在一起，其结构式如下：

同时，提供一种去甲基斑蟊素衍生物的制备方法，步骤如下：

(1)将去甲斑蝥素溶解于甲醇溶液中，再逐滴加入无水乙二胺，冰浴条件下搅拌至溶解后，常温搅拌2～9小时，静置并过滤取滤液，用乙酸乙酯与甲醇的混合液为流动相过柱分离，经旋转蒸发，得到白色粉末状的去甲斑蝥素单酰胺；

(2)乳糖酸钠水溶液经阳离子交换柱处理，得到乳糖酸溶液，经真空干燥后得到乳糖酸粉末；

(3)将乳糖酸粉末在油浴条件下搅拌溶解于乙二醇甲醚中，经脱水浓缩处理后，再用甲醇洗涤得到乳糖酸内酯；

(4)将乳糖酸内酯溶解于甲醇溶液中，加入去甲斑蝥素单酰胺，在油浴条件下搅拌4～6小时生成白色沉淀，将该沉淀物抽滤，并用甲醇洗涤2～3次，在40～50℃的真空条件下干燥处理，得到白色粉末状去甲基斑蟊素衍生物。

本发明公开了一种具有主动的肝靶向性的去甲斑蝥素的新衍生物的合成方法，即利用乙二胺为连接臂将去甲斑蝥素和乳糖酸连接起来，该合成方法所用原料成本低，反应易于进行，产率高，容易实现工业化大生产；在合成过程中的有毒物质乙二胺可以通过过柱除尽，甲苯和乙二醇甲醚亦未在终产物中检出；终产物不需要进一步纯化，其纯度即可达到98.34％以上。

本发明的设计依据是：(1)去甲斑蝥素抗癌作用的发挥在于其氧桥结构的完整，而本发明得到的新的衍生物并未破坏去甲斑蝥素的活性基团，能保持其原有的抗癌活性。(2)肝脏细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体专一性识别末端含有半乳糖或乙酰氨基半乳糖的糖蛋白，因此可将去甲斑蝥素进行乳糖化修饰后，达到肝脏的主动靶向治疗作用。(3)乙二胺的两端的伯胺活性比较强，在作为连接臂的反应中，反应容易进行，产率高。

本发明技术方案的优点在于：

(1)将去甲斑蝥素进行乳糖化后能靶向于肝脏，给药后能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集，治疗效果明显提高；同时减少药物的用量，降低药物的不良反应。

(2)生产成本低，产率高，经过简单的反应过程即可以达到高纯度的终产物，容易实现工业化大生产。

附图说明