[发明专利]一种新型蛋白质稳定的纳米制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，确切地说它是一种新的蛋白质稳定的纳米制剂及其制备方法 和用途。

背景技术：

在药物研究中发现，大量药物是水难溶性的，一些药物甚至难溶于有机溶剂，导致其难 以给药。在制剂过程中，采用环糊精包合技术、表面活性剂增溶、乳剂、微乳及固体分散技 术等可解决一些难溶性药物的溶解问题，但仍有大量的药物由于溶解问题而被放弃使用。

2005年，FDA批准了American Pharmaceutical Partners公司开发的以人血清白蛋白 (HSA)为载体的紫杉醇产品Abraxane，Abraxane具有胜过紫杉醇注射液(Taxol)的显著 优点。该产品是将紫杉醇与人血清白蛋白结合的一种纳米制剂。由于Abraxane的溶解度较紫 杉醇大大提高，且不使用紫杉醇注射液中易导致过敏反应的辅料，无需提前给药预防其过敏反 应，可采用标准静脉输注导管、以较Taxol高50％的剂量30分钟内静脉给药完毕。临床试验 显示，Abraxane用于治疗经蒽环类药物辅助联合化疗失败或6个月内又复发的转移性乳腺癌 病人，其疗效反应率和病人存活率均显著优于Taxol。研究显示Abraxane在快速生长的肿瘤中 可以被动积蓄。Abraxane中紫杉醇纳晶保持长时间稳定的原因在于：一方面在于人血清白蛋 白分子间在高压和高剪切力作用下二硫键交联在紫杉醇纳晶周围形成一层外壳；另一方面在 于人血清白蛋白分子荷电所形成的空间静电排斥力。专利(200310123461.X)介绍了Abraxane 的制备方法。

但是采用专利200310123461.X方法制备以白蛋白为载体的纳米制剂尚存在不足：由于单 纯依靠人血清白蛋白分子间的二硫键在高压和高剪切力作用下重排而使蛋白质分子间交联， 高压均质的时间较长，一方面药物的稳定性会受到影响，特别紫杉醇等热不稳定的药物易降 解，高压均质器械的损耗也很大；另一方面白蛋白中的二硫键数目有限，因此在药物纳晶周 围蛋白质分子间重排交联的比例较小，形成的外壳不稳固，药物纳晶在24小时内还是会聚集 成较大颗粒，不利于稳定地生产。

发明内容：

本发明的目的旨在提供一种新型蛋白质稳定的纳米制剂及其制备方法和用途，此新型制 剂采用安全有效的含巯基或二硫键的物质，帮助蛋白质分子间的二硫键在高压和高剪切力作 用下重排而使蛋白质分子间加速交联和提高交联比例。

本发明所述的蛋白质稳定的纳米制剂是一种药物输送系统，其特征包括：

含有较多巯基或二硫键的蛋白质、其它含有巯基或二硫键的物质通过二硫键互相交联形 成蛋白质包衣，其中所述蛋白质包衣具有与其缔合的游离蛋白质或蛋白质衍生物，其中难溶 性药物的一部分包含在所述蛋白质包衣中，该药物的一部分与游离的蛋白质或蛋白质衍生物 缔合，蛋白质包衣颗粒的平均直径不超过1微米。蛋白质包衣颗粒是非晶体或结晶体或两者 的混合物。

一些蛋白质中含有较多的半胱氨酸残基，在受热的情况下含有较多巯基或二硫键的蛋白 质、其它含有巯基或二硫键的物质之间可以通过二硫键互相交联。

本发明所述的含有较多巯基或二硫键的蛋白质包括下列物质的一种或多种：白蛋白、免 疫球蛋白、酪蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、巨球蛋白、纤维连接素、玻 璃连接素纤维蛋白原、脂肪酶等。本发明优选的蛋白质是白蛋白，白蛋白包括各种人血清白 蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白等，本领域技术人员已知的白蛋白均在本发明的保 护范围之内。

本发明所述的其它含有巯基或二硫键的物质包含本领域技术人员已知的除蛋白质外任意 含有巯基或二硫键的可药用物质，其中包括下列的一种或多种：半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、 胱氨酸、二巯基丙醇、二巯基丙磺酸、二巯基丙磺酸钠、二巯基丁二酸、二巯基丁二酸钠、 青霉胺、巯乙胺、2，3-二巯基乙二酸、1，2-乙二硫醇、巯基壳聚糖、盐酸半胱氨酸、谷甘胱肽、 N-巯基乙酰丝氨酸、N-乙酰半胱氨酸、辅酶A、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸(硫普罗宁)、 巯基乙酸、巯基乙酸钠、巯基乙酸钙、巯基丙酸、巯基丙酸钠、巯基乙醇、巯基乙胺、巯基 丙酸钙、二硫苏糖类、盐酸巯乙胺、泛酰巯基乙胺、含有巯基的血管紧张素转换酶抑制剂类 药物等，及它们的各种有机或无机盐、各种异构体、各种晶型、各种混合物。