[发明专利]具有长循环作用的甘草次酸前体脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂的新技术领域，具体涉及一种含难溶性药物甘草次酸的前体脂质体 制剂及其可工业化应用的制备方法。尤其涉及该制剂经注射给药能达到长循环作用的目的， 具有提高肝靶向作用。另固体前体脂质体可制备硬胶囊、片剂或颗粒剂，经口服给药可显著 提高生物利用度3～5倍。

背景技术

甘草次酸(Glycyrrhetinic acid)又名甘草亭酸，是甘草中一类三萜皂苷甘草酸水解脱去 糖酸链的产物。甘草次酸有抗肝炎、抗肿瘤、抗免疫、降血脂、抗溃疡和抗破伤风毒素及抗 HIV活性等作用[谢世荣，赵洁，刘琳等.甘草次酸的研究与展望.大连大学学报. 2005，26(4)：85-88]。药理学研究还发现，甘草次酸有提高内耳听力抗缺氧、抗乙酰胆碱脂酶、 抗心律失常的作用，并具有抗HIV活性。甘草次酸在抗肝脏疾病的应用研究中取得了突破性 研究，通过提高对肝细胞的吸附能力达到保肝作用，并具有抑制肝癌的基本机理。Nose M.等 人采用同分异构体中吸附性能更强的18α-甘草次酸，通过CCl₄诱导的肝细胞毒性实验，证 实肝细胞中抗肝毒性化合物的能力与其吸附能力平行。王吉耀等研究发现甘草次酸能抑制 CCl₄与乙醇联合诱导的慢性肝损伤大鼠肝脏内NF-KB结合活性增加。

甘草次酸几乎不溶于水，市售制剂一般为甘草酸盐，由于口服给药体内经过水解可能吸 收，不同患者的生物利用度及药动学数据差别很大。临床上治疗肝炎时需要长期口服甘草酸 盐，绝大部分甘草次酸衍生物在体内先经胃酸及肠道细菌水解为甘草次酸，然后经由小肠吸 收入血液，甘草次酸经胆汁排至肠道被肠内细菌作用，以甘草次酸或3-表-甘草次酸吸收入血 液，形成肝肠循环，甘草次酸为其盐的代谢物以发挥药效作用。

中国专利主要通过将甘草次酸进行结构修饰或成盐来降低其毒副作用和增大其在水中的 溶解度，甘草次酸琥珀酸半酯二钠盐临床上用于胃溃疡的治疗；甘草次酸钠口服给药有抗炎 及免疫调节作用[朱任之.甘草次酸钠口服给药的抗炎及免疫调节作用.中国药理学通报. 1996，12(6)：542-544.]，中国专利CN 1948332公开了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的合成方法及 其制剂的用途，将11位的酮还原，3位羟基改造和30位羧基改造，制备了注射剂、固体和 液体的口服制剂，期望增强抗炎作用。CN 1762967A公开了甘草次酸与碱性氨基酸或有机碱 形成盐的制备方法及用途，改变了甘草次酸的水溶性，制备其注射剂和冻干粉针剂等剂型。 以上中国专利公开的甘草次酸盐虽然能提高药物的水溶性，但由于甘草次酸结构修饰的合成 反应步骤繁多，条件苛刻，且成本高，容易造成污染环境，可能引入制剂生产中含杂质难以 控制等问题，尤其是注射剂的原料质量标准需严格控制，否则可能导致较大的毒副作用。国 内产品有甘草次酸普通注射剂，由于药物不溶于水该处方中需添加大量的非水溶媒如乙醇、 丙二醇等，静脉注射途径对患者的血管造成严重刺激性，由于药物代谢半衰期短，进入血液 消除快，体内维持时间短，严重影响制剂临床安全性和疗效。

脂质体是具有磷脂双分子层结构的定向药物载体，磷脂作为内源性物质无毒副作用，该 脂质体有天然磷脂双分子层作为粒膜构成单位，具有原位振动性与流动性，有一定的柔性， 可挤压变形，不存在因工艺不慎或储存中聚结形成少数大粒子、栓塞血管导致生命危险的可 能性。含有PEG修饰材料的脂质体能够增大脂质体粒子间的斥力，其表面的“构象云”结构 能够产生空间位阻效应，亲水性的PEG基团形成的水化膜，进一步降低屏蔽网状内皮系统 (RES)细胞的识别和摄取，修饰脂质体能够更稳定地在血液中存在，延长了脂质体在体内 循环的时间，增强了药效作用，可提高临床治疗肝病的疗效和安全性。

目前，关于甘草次酸的研究报道，中国专利和文献主要集中于结构修饰的发明专利，日 本对于甘草次酸的药理作用报道较多，尚无前体脂质体，特别是未见具有PEG修饰的新型脂 质体发明专利和文献报道。

嵌段共聚物作为一类新型的高分子化合物，具有良好的表面活性作用，mPEG-PLA可在 脂质体表面修饰达到长循环的作用。通常使用的嵌段共聚物为使其形成胶束，需要使亲脂端 有一定的长度，一般至少与亲水链等长。而合成的亲脂链远小于亲水链的共聚物，在水中不 能自发形成胶束，但其亲脂链可以插入脂质体的磷脂双分子层达到修饰脂质体的目的。