[发明专利]伊伐布雷定的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及到伊伐布雷定(ivabradine，I)或者其加成盐的合 成方法。

背景技术

伊伐布雷定(I)

              

和其可药用的酸加成盐，尤其是盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤 其是具有减慢心律的性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各种临床上的心肌局部 缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱。

在US5296482中公开了一种路线1所示合成伊伐布雷定的方法：

              路线1

该方法中涉及到最后一步的氢化双键只有40％的收率，而(1S)-4，5-二甲氧基-1- (甲基氨基甲基)苯并环丁烷(II)制备困难，价格较高，导致产品生产成本较高。

在CN1683341和CN1683343和CN1683342中给出了路线2合成方法，其反应过程 如下：

                    路线2

该路线主要的优势在于在形成最终产品前氢化双键，但其缺点是反应中使用的2-卤素 缩醛价格昂贵，在形成最终产品的时候需要采用还原剂还原的方法，不但增加了成本，而 且不利用工业化生产。

在CN101284813中公开了一种如路线3的合成方法：

                       路线3

该方法解决了路线1和路线2中成本高的部分问题，适合工业化生产，但是该路线先形 成N-氯代丙烷基-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮(A)，再还原的方法 仍然存在成本高，反应次序不合理的问题，而且在还原过程中氯代烷也容易发生副反应。 同时化合物(II)的游离碱是不稳定的，不能长久放置，在市场上一般都是以盐的形式 销售或者以盐的形式储存。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可用于合成伊伐布雷定的简洁、高效、易于工业化生产 的新方法。

发明概述

该方法是由式III化合物7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮合成 式IV化合物N-(3-取代基丙基)-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮； 再将式IV化合物直接或与碘盐反应后的取代物与式II化合物(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)苯并环丁烷游离碱或盐的形式，反应得到伊伐布雷定，最后通过简单的成 盐精制即可以得到满足药用标准的伊伐布雷定。该方法优点是条件温和，中间体稳定且 更容易提纯，反应所采用的次序更为合理，副反应更少，得到的产品纯度更高，产率更 高，而且后处理方便，适合工业化生产。

发明详述

本发明的技术方案如下：

一种合成伊伐布雷定或其加成盐的方法，合成路线如下：

                     路线4

其中X、Y分别是不同的或者相同的离去基团，包括但不限于卤素，如Cl、Br或I 基团。

包括如下具体步骤：

a)在式III化合物的非质子溶剂中，使用碱除去活泼氢后，与式V化合物反应得到中 间体式IV化合物；

b)在适当的反应溶剂中，将中间体式IV化合物直接和式II化合物或者其盐反应得到 伊伐布雷定(式I)；或者将中间体式IV化合物进一步与碘盐反应得到相应的碘取代物 再与式II化合物反应得到伊伐布雷定(式I)。

上述步骤a)中，所述的非质子溶剂选自二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、 二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环，其中优选二甲亚砜(DMSO)。

上述步骤a)中，所述的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、 氢化钾或氢化钠，其中优选叔丁醇钾。

上述步骤b)中，所述的反应温度为20～200℃，其中优选30～120℃。

上述步骤b)中，还可以加入适当的碱加速反应进行。其中，所述的碱可以是有机 碱、无机碱或者二者的混合物；优选的，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳 酸氢钠、二乙胺或三乙胺。