[发明专利]全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择性制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨基酸的制备方法，特别是涉及一种全保护的 2-氨基-6-羟基-4-甲基-8- 羰基癸酸的立体选择性制备方法。

背景技术

2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸(AHMOD)是广泛出现于peptaibol类化合物中结构复杂 的氨基酸，是此类生物活性肽中的重要组份之一(参见文献：(a)Degenkolb，T.et al.J.Pept.Sci. 2003，9，666；(b)Iida，A.et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，3393；(c)Whitmore，L.et al.Eur. Biophys.J.2004，33，233；(d)Toniolo，C.et al.Cell Mol.Life Sci.2001，58，1179.)。由于含有多个 官能团及数个手性中心，因此其化学合成极其困难。根据文献检索，有一篇文献(El-Hadrami， M.E.et al.Tetrahedron Lett.1991，32，3985)报道了该氨基酸的制备方法：该路线以(S)-3-溴-2- 甲基-1-丙醇为手性原料，引入末端双键后又经数步反应，然后在末端双键上进行环氧化、环 氧开环、延长碳链后得最终产物。

但是该制备方法存在着显而易见的缺点：使用的手性原料过于昂贵，环氧化反应没有立 体选择性，并由此导致后续反应中环氧开环得到的也是一对非对映体的混合物。关于该氨基 酸的立体选择性制备方法迄今尚未见有报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种全新的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的立体选择 性制备方法，以弥补现有技术的上述不足。

本发明的目的可以通过以下方法来实现：

以谷氨酸衍生物为原料，由Evans手性辅基控制的不对称烷基化引入4-位手性中心，经辅 基脱除、磺酸酯还原消除、硅醚保护基脱除得到烯丙醇衍生物；再由Sharpless不对称环氧化 反应立体选择性地引入6-位手性中心；又经环氧醇的卤代、卤代环氧醇开环、延长碳链、氧 化、甲酯化反应制得全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸。

本发明的优点是原料廉价易得，手性中心的引入有良好的立体选择性，是制备全保护的 2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的有效方法。

具体实施方式

本发明的全保护的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-羰基癸酸的制备方法，可以通过(2S，4S， S)-2-(叔丁氧羰基)氨基-6-苄氧基-4-甲基-8-羰基癸酸甲酯的制备来具体说明，包括以下步骤：

1、谷氨酸衍生物引入Evans手性辅基，共分为四步进行，具体步骤如下所示：

第一步，谷氨酸还原为谷氨醇：

0.33mol的N-叔丁氧羰基谷氨酸-γ-苄酯(图中化合物I)溶于1600ml无水四氢呋喃并以冰盐 浴降温。加入56ml三乙胺，然后缓缓滴入氯甲酸乙酯35ml。30min后将冰盐浴改为冰浴，并 继续搅拌30min后，滴加硼氢化钠(37g)的甲醇(300ml)溶液。反应液于0℃搅拌1h后，加入1 mol/L硫酸氢钾调pH至约为6。减压浓缩蒸除有机溶剂，水层以乙酸乙酯萃取。合并萃取液并 依次以1mol/L硫酸氢钾、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥浓缩后即得到化合物II。将粗产品 以乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体71.62g，收率为67.3％。

第二步，羟基与氨基进行丙叉保护：

取化合物II71.62g溶于220ml丙酮和220ml2，2-二甲氧基丙烷的混合溶剂中并搅拌至全 溶，加入2.11g一水合对甲苯磺酸并继续搅拌24h。薄层色谱(TLC)显示原料消失后，将有机 溶剂减压蒸除。所得残余物溶于乙酸乙酯并依次以饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层干燥浓 缩后进行柱层析得丙叉化合物III71.27g。

第三步，酯水解：

第二步中制得的化合物III71.27g溶于750ml甲醇并降温至0℃。缓慢加入150ml4mol/L 的NaOH溶液，然后于室温下搅拌4h。TLC显示水解反应完成后，减压蒸除甲醇，残余液体 以乙醚洗至无苄醇后以1mol/L盐酸调pH值至2。乙酸乙酯萃取，盐水洗2次后减压浓缩得浅黄 色油状物，即得到化合物IV55.69g，从化合物II算起，两步收率为92％。