[发明专利]N-取代的吡咯烷衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-取代的吡咯烷衍生物，属药物领域。

背景技术

糖尿病是一种由多种致病因素引起的疾病过程，在禁食状态或口服葡萄糖 耐受测试期间服用葡萄糖后，表现为高血糖症或血浆葡萄糖水平升高。糖尿病 有两种常见形式，I型和II型糖尿病。I型糖尿病(或称胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM))患者很少产生或完全不产生胰岛素；II型糖尿病(或称非胰岛素依 赖型糖尿病(NIDDM))患者与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平往往 相同甚至更高，这些患者的主要胰岛素敏感组织，肌肉、肝和脂肪组织等对胰 岛素的刺激作用已产生抗性，胰岛素难以发挥其正常的调控血糖平衡的作用。

目前降血糖的方法和药物较多，体育锻炼和膳食热量摄取的减少可能改善 糖尿病的症状，但作用有限；在给与能刺激β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲 类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或在磺酰脲类或美格列 奈无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，以刺激对胰岛素产生了 抗性的组织，但是直接给予胰岛素或胰岛素的促分泌素有引起低血糖的风险， 同时可能出现血浆高胰岛素浓度引起的高水平的胰岛素抗性。双胍类能提高胰 岛素敏感性，从而使高血糖症有所缓和，但是苯乙双胍和二甲双胍等双胍类药 物，都可诱发乳酸中毒、恶心或腹泻。Glitazones(即，5-苄基噻唑烷-2，4- 二酮)是一类新的有效改善II型糖尿病多种症状的化合物，在几种II型糖尿 病的动物的模型中，这些药物基本提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感 性，从而可部分的降低血浆高葡萄糖水平。

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种从H-Xaa-Pro(其中Xaa是任意的氨基酸、 优选一种亲脂性氨基酸且Pro是脯氨酸)开始的肽类中裂解N-末端二肽的丝 氨酸蛋白酶。它也可作为以序列H-Xaa-Ala(其中Ala是丙氨酸)开始的底物肽 类。DPP-IV广泛存在于各种组织的上皮层、某些组织中的中胚层细胞和特定 的T淋巴细胞亚群表面，以肾皮质含量最多，其次为肺、肾上腺、空肠、肝脏 等，以跨膜和可溶的形式表达。它属于脯氨酰寡肽酶家族的一员，是以二聚体 形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，每个亚单位包含两个结构域，即一个α/ β水解酶结构域和一个八面β—螺旋结构域；在这两个结构域间有一个大小约 30～45A的大型洞穴，是控制底物的出入口，其内有一袋状结构，为DPP-IV 的活性部位。DPP-IV的底物是N末端倒数第二位上存在脯氨酸(Pro)或丙氨 酸(Ala)的蛋白质，能从肽链的N末端水解两个氨基酸残基，使许多生物活性 肽失活。

DPP-IV具有激活T淋巴细胞中的作用，DPP-IV与T细胞蛋白CD26相同， DPP-IV抑制剂能够调节T细胞反应性，可以将其开发为新型免疫调节剂；此 外，因CD26是HIV所必需的共同受体，因此DPP-IV抑制剂有可能可用以治疗 AIDS。

DPP-IV还具有免疫系统外部的作用：DPP-IV能增加胰高血糖素样肽-1和 -2(GLP-1和GLP-2)等几种肽激素的降解。葡萄糖依耐性促胰岛素多肽(GIP) 和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在维持体内葡萄糖平衡方面起着关键作用，它 能刺激人体产生胰岛素以应对血糖水平升高的情况，此外能降低由肝脏产生的 葡萄糖，减缓食物吸收速度，产生过饱的感觉并降低食欲。II型糖尿病患者 的GIP促胰岛素分泌的作用受阻，仅有GLP-1能发挥促胰岛素分泌的作用，以 及抑制胃排空从而产生过饱的感觉降低食欲。所以通过抑制DPP-IV，从而间 接增加血浆胰高血糖素样肽-1的水平能够产生治疗II型糖尿病和葡萄糖耐量 异常等疾病的作用。

目前，文献已经公开了部分DPP-IV的抑制剂，虽然从随机筛选程序中已 发现了一些先导化合物，但在该领域中的大部分工作集中于研究底物类似物。 在底物类似物的研究中发现，最有效的抑制剂是氨基酰基吡咯烷硼酸类，但是 它们是不稳定的，趋向于环化，其它一些更稳定的吡咯烷与噻唑烷衍生物对酶 的亲和性较低，在临床情形中需要大剂量。氰基吡咯烷类提供了良好的折衷方 案，它们既对酶具有较高的亲和性，又在游离碱的溶液中具有长短适中的半衰 期。维格列汀/Vildaglitin(下图A)(US6166063)和saxagliptin(下图B) (WO2004052850，国际公开日2004年6月4号)作为氰基吡咯烷衍生物的 代表，前者已获准上市。