[发明专利]2，4-双键十五碳膦酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种V_A羧酸酯的重要中间体3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯的合成方法。

背景技术

维生素A(V_A)及其衍生物是一类重要产品，其中V_A的羧酸酯类衍生物如V_A乙酸酯、棕榈酸酯等，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中；世界上各大公司的产品均以V_A羧酸酯为主，3-甲基-5-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4-戊二烯基膦酸二乙酯(以下简称2，4-双键十五碳膦酸酯)是以Wittig-Horner反应为特征的C₁₅+C₅路线合成V_A烃基酸酯的关键中间体(其中R₁为烷基)，因此对2，4-双键十五碳膦酸酯的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。

2，4-双键十五碳膦酸酯的制备和应用逐渐被人们重视。它最主要的制备方法是由1，3位二双键的十五碳膦酸酯或1，4位二双键的十五碳膦酸酯 重排得到的，如下所示：

而1，3(或1，4)位二双键的十五碳膦酸酯是由相应的十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Horner反应得来的；中间体2位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与氯乙酸甲酯在碱性缩合剂存在下，经Darzens缩合反应合成，如下所示：

中间体3位双键十四碳醛是由β-紫罗兰酮与甲基锍翁盐在碱存在下先制成末端环氧化物，再由溴化镁催化开环得到；而且此3位双键的十四碳醛可以在碱催化下重排为更稳定的2位双键十四碳醛，如下所示：

最后，十四碳醛(2位或3位双键)与偕二膦酸酯经Wittig-Horner反应得到相应的的十五碳膦酸酯：

十五碳膦酸酯还可以由以下方法制得：

这种方法要求低温反应且收率不高(78.4％)。

另外还有一条以β-紫罗兰酮为原料的合成路线，如下所示：

在该条路线中，β-紫罗兰酮先和氯乙烯的格式试剂反应得到十五碳叔醇，此醇再与氯代亚膦酸二乙酯反应得1，2，4-三双键十五碳膦酸酯，然后用林德勒催化剂选择还原末端双键得2，4-双键的十五碳膦酸酯，最后一步的选择性还原有较大难度。

上述几种方法都以β-紫罗兰酮为原料，合成路线比较长，通常都在三步以上。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种简捷的反应路线来制备2，4-双键十五碳膦酸酯。

为此，本发明采用如下的技术方案：2，4-双键的十五碳膦酸酯的制备方法，以β-紫罗兰酮为原料与1-膦酸酯基-2-溴乙烷进行缩合反应，得到中间产物十五碳叔醇膦酸酯；此中间产物不经分离，直接在酸催化作用下加热脱水得到目标化合物2，4-双键十五碳膦酸酯，合成路线如下：

其中，R₁代表具有1至4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等。

所述的反应原料β-紫罗兰酮是大宗工业产品，1-膦酸酯基-2-溴乙烷可以按Arbuzov(阿尔布采夫)方法由二溴乙烷和膦酸酯反应制备。

所述的缩合反应在活性锌存在下进行，锌的用量(摩尔)应大于1-膦酸酯基-2-溴乙烷的摩尔量，以使反应尽量充分，通常其用量应为1-膦酸酯基-2-溴乙烷的1.5到2倍；更多的锌不受限制。作为反应原料的锌，应充份活化处理，例如用萘钠法制成高活性锌粉或锌铜齐等，只要活性足够高即可，其具体活化方法并无特殊限制。

作为反应原料的1-膦酸酯基-2-溴乙烷，可以一次性加入，也可以逐渐加入或先加入一部分再逐渐加入；所述的原料β-紫罗兰酮可以一次性先加入，也可以随着反应的进行逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。

缩合反应温度为10℃到50℃之间，以15℃到40℃之间较好。缩合反应可以在有机溶剂的存在下进行，可以使用的溶剂为乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等醚类溶剂或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基膦酰三胺等偶极非质子溶剂。

脱水反应在室温下或稍微升温搅拌即可进行顺利，所用的酸为乙酸、盐酸、硫酸等多种无机或有机酸，其中以价廉易得的硫酸较好，酸的质量浓度以10-40％较好，脱水温度通常在20-50℃。