[发明专利]一种蛇床子素衍生物的合成新方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种制备蛇床子素衍生物的合成方法。特涉及一种以卤代香豆素为反应原料，醋酸钯为催化剂、三苯基膦为配体，利用Heck反应制备蛇床子素衍生物的新方法。 

(二)背景技术

蛇床子素(Osthol)是从伞形科蛇床属植物蛇床子的成熟果实中提取得到。蛇床子素的生物活性研究始于十九世纪六十年代，研究表明蛇床子素具有抗肿瘤、抗骨质疏松、抗肝炎、抗变态反应、抑制血小板聚集、以及抗病毒、抗诱变等多种活性。特别是近十年来的研究表明，对肿瘤、骨质疏松、肝炎等具有明显的生物活性和显著的防治价值；同时具有明显的抗诱变活性而其本身无至突变作用，从而引起药学工作者的普遍关注。 

目前，文献上关于蛇床子素衍生物的合成报道有三种。方法一：1985年，Borges del Castillo.J等首先以7-羟基香豆素为原料，先后与碘、3-甲基-3-氯-1-丁炔反应，制得的中间产物再在Pd催化下以乙酸乙酯和N，N-二甲基苯胺为溶剂，反应制得了7-羟基-8-异戊烯基香豆素。 

方法二：1986年，K.H.Glusenkamp等先将1.0mmol的7-羟基香豆素 溶于5mL THF，然后与5～10g中性Al₂O₃浆状乙醚溶液混合，浓缩。加入1～5equiv溶有1-溴-3-甲基-2-丁烯的乙醚-正己烷(1∶1)溶液，搅拌反应5天。过滤，Al₂O₃用1％HOAc-EtOAc冲洗，蒸干有机层，重结晶得产物7-羟基-8-异戊烯基香豆素，产率29％。 

方法三：2004年，Mourad Daoubi等先将7-羟基-8-碘香豆素及3-溴7-羟基香豆素溶解于苯和四氢呋喃的混合溶剂中，然后加入1-溴-3-甲基-2-丁烯，在THB和催化剂量的AIBN下回流24h，制得7-羟基-8-异戊烯基香豆素及3-溴-7-羟基-8-异戊烯基香豆素，产率分别为为38％和40％。 

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种合成蛇床子素衍生物的新方法。 

本发明采用的技术方案如下： 

一种蛇床子素衍生物的合成新方法，所述方法包括如下步骤：(1) Heck反应：以如式(II)所示的卤代香豆素与式(III)所示的烯烃为原料，以醋酸钯为催化剂，三苯基膦为催化剂配体，在有机胺化合物存在下及溶剂A中于20～180℃进行反应1～48小时，反应产物后处理得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物；(2)烯烃转化反应：在三氯化铬为催化剂，四氢铝锂为辅助催化剂，在反应溶剂为水或醇与DMF-THF的混合溶液中，如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物于室温进行烯烃转化反应1～24小时，反应产物分离处理得到如式(I)所示的蛇床子素衍生物，所述的醇为甲醇、乙醇、三甲基丁醇、苯甲醇或乙二醇； 

式(I)、(II)、(IV)中，R¹或R²各自为-CH₃、-C₂H₅或-H；R³为-NO₂；R⁴为-OH、-NH₂或-H；式(II)中X为Cl、Br或I；式(III)、(IV)中，Y为Cl、Br或I。 

本发明所述的合成方法的反应式如下： 

本发明所述的式(II)所示的卤代香豆素与如式(III)所示的烯烃的物质的量比为1∶1～5，所述的卤代香豆素优选为6-硝基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-羟基-8-溴香豆素、4-甲基-6-硝基-7-氨基-8-溴香豆素、3-乙基-6-硝基-8-溴香豆素。 

本发明所述的Heck反应中，醋酸钯与三苯基膦的物质的量比为1∶1～5，优选为1∶1～3，所述的醋酸钯与卤代香豆素物质的量比为1∶1～20。 

本发明所述的Heck反应中，有机胺化合物与卤代香豆素的的物质的量比为1.0～2.0∶1，溶剂A为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，所述的溶剂A体积以卤代香豆素的质量计为1～50ml/g。 

本发明所述的Heck反应中，反应液后处理步骤为：反应结束后，反应液加入水后用有机溶剂B萃取，取有机层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸出溶剂，柱层层析，即可得到如式(IV)所示的蛇床子素的中间产物，所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。