[发明专利]2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属有机化合物的合成，涉及2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物，尤其涉及在N⁵取代的2-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-氨基衍生物和制备方法，以及在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

CDK7作为CDKs家族的重要成员，在细胞周期过程中发挥重要的作用，是一个新型的抗肿瘤靶点。CDK7主要通过2种方式调节细胞周期：a、CDK7-Cyclin H或CDK7-Cyclin H-MAT1复合物被磷酸化后，可使CDK1、2、4和6活性区域的苏氨酸残基被磷酸化，从而激活它们的活性，主导细胞周期的启动、进行和结束；b、磷酸化的CDK7-Cyclin H-MAT1复合物能磷酸化RNA聚合酶II的C端区域的大亚基，从而促使启动子的清除，诱导转录的开始。因此，抑制CDK7活性区域的磷酸化，就能抑制其在调节细胞周期中的双重作用，从而阻断CDK1、2、4和6在细胞周期中的主导作用，影响转录过程，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

2006年Mark等人首先发现吲哚-吲唑类衍生物具有CDK7的抑制作用，其中3-(5-(吗啉基甲基)-1H-吲哚-2-基)-1H-吲唑-6-腈基的活性较高，其IC₅₀值仅为11nM。该文所提供的吲哚-吲唑衍生物的结构主要是在吲哚环的N⁵位引入不同的取代基，并且在吲唑环的6-位引入不同的杂环以及酰胺结构。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖未见文献报道的2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物，具体是N⁵取代的2-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-氨基衍生物，在其N⁵位引入不同的取代基，合成了一系列的N⁵取代的2-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-氨基衍生物。

本发明提供的N⁵取代的2-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-氨基衍生物结构通式如下：

其中：

X为氢原子、羰基、砜基、亚砜基；

L为氮原子、氧原子、C₀～C₃的烷基链；

R¹为C₁～C₃的直链或支链烷基、C₄～C₇的环烷烃、苯环、芳杂环，其中苯环可为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环，芳杂环为噻吩、吡啶、呋喃、吡咯；

单取代苯环上的取代基为氟原子、氯原子、溴原子、甲氧基、甲基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁～C₃的烷基直链或支链、C₁～C₃的直链或支链烷氧基；

二取代苯环上的取代基为3，4-二甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3-硝基-4-甲氧基、3-氨基-4-甲氧基、3，4-二氟；

三取代苯环上的取代基为3，4，5-三甲氧基；

R²为氢、卤素、腈基、含C₁～C₃的酰基、吡咯、吡唑、咪唑、三氮唑、二甲胺基；

R³为C₁～C₃的烷基链。

本发明的另一个目的是提供N⁵取代的2-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-氨基衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)化合物2可以由2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-5-硝基吡啶(化合物1)在碱性条件下与卤代烃经烷基化反应得到，反应一般在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中进行，常用的碱性物质有氢氧化钠、氢氧化钾、  氢化钠、氢化钾，反应温度为-10～5℃，反应时间为5～6小时，得到的产品可以通过重结晶纯化。

(2)化合物3由化合物2通过缩合反应得到，反应一般在极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中进行，反应温度一般为60～120℃，反应时间为12～14小时，得到的产品可以直接进行下一步反应。