[发明专利]一种速溶冻干纤维蛋白原和凝血酶制剂组合物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种冻干纤维蛋白原制剂和凝血酶制剂，具体讲涉及一种纤维蛋白原制剂 和凝血酶制剂组合物、制备方法和其用途。

背景技术

纤维蛋白原即凝血因子I，是血浆蛋白的主要成份之一，分子量约为34万，纤维蛋白 原在凝血酶的作用下可形成纤维蛋白，进而与血小板等一起形成稳固的纤维蛋白血栓，因 而在临床上与凝血酶一起用于急救止血、创口粘合。凝血酶即凝血因子II，是一种快速止 血药，直接作用于凝血过程中的最后步骤，在钙离子与凝血因子XIII的共同作用下，最终 使纤维蛋白原转变为稳定的纤维蛋白网发挥止血功效。因此纤维蛋白原和凝血酶组合物具 有其它止血药无法比拟的止血速度和作用强度。

凝血酶的止血速度，仅需3～5秒钟。纤维蛋白原和凝血酶组合物已被广泛应用于外 科手术过程中，使手术创面愈合时间缩短，感染发生率降低。用于血管和神经的显微吻合 手术，可以减少甚至完全不用缝合，使手术时间缩短，而且更安全，是一种理想的止血材 料。

纤维蛋白原离开机体后在液态时易失活，保存时间短。所以为了延长保存时间，将其 制成冻干制剂，使用时用注射用水复溶。但纯度较高的冻干纤维蛋白原很难在室温下溶解， 即使在较低浓度1～2％也需在30～37℃下才能彻底溶解，且溶解时间长达20～30分钟， 不适应临床手术和急救的需要。本制备工艺采用氨基酸缓冲液快速溶解纤维蛋白原，满足 了临床需要。

纤维蛋白原和凝血酶在临床上应用的另一个问题是安全问题。采用人血为原料，若病 毒灭活不彻底，就可能引起艾滋病病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV) 等病毒的传染。若采用猪血或牛血为原料，虽然能够避免以上问题，但由于动物疫情的出 现，仍需要彻底灭活病毒。目前用于血液制品大规模生产的病毒灭活方法主要用S/D法和 干热法两次灭活。S/D法能破坏脂包膜病毒的外膜结构，因而可有效灭活乙脑等人畜共患 脂包膜病毒。由于S/D法灭活病毒时条件比较温和，对纤维蛋白原和凝血酶的结构和活性 几无破坏作用，但是S/D法不能灭活非脂包膜病毒。干热处理能有效灭活脂包膜病毒和非 脂包膜病毒如乙脑病毒、戊肝病毒、猪细小病毒、伪狂犬病毒等人畜共患病毒。干热灭活 可作为纤维蛋白原和凝血酶分装、冻干、真空密封等生产程序的最后一步，不仅可以避免 制品的再污染，而且成本低，投资少，便于大规模生产。但干热灭活法会引起纤维蛋白原 变性，加入甘露醇可减少干热对纤维蛋白原的变性作用。

ZL98802175.7号专利公开了一种含纤维蛋白原、氨甲环酸和精氨酸或赖氨酸或精氨酸 与赖氨酸的混合物，其中氨甲环酸的量为1～20％，精氨酸或赖氨酸的量为0.1～4％。此 专利通过添加了氨基酸作为稳定剂，可以减少干热对纤维蛋白的变形作用，但是此发明披 露的技术方案中纤维蛋白原和稳定剂组成的制剂仍为液态，所以存在储存时间较短，稳定 性较差和生物活性降低的缺点。

ZL03142013.3号专利公开了一种由纤维蛋白原和稳定剂组成的冻干纤维蛋白原制剂， 由纤维蛋白原和稳定剂组成，稳定剂由L-精氨酸或L-精氨酸盐类和山梨醇组成，其中纤维 蛋白原的浓度为0.5～15％，L-精氨酸或其盐0.1～10％，山梨醇0.1～10％。此专利通过添 加稳定剂，缩短了溶解时间，但此专利的不足为：将纤维蛋白原与氨基酸一起制成冻干粉， 使用时用注射用水复溶，复溶速度仍然较慢，且在使用过程中量取注射用水复溶，操作不 够简单快捷。

发明内容

本发明的目的是提供一种速溶、使用方便、储存时间长、耐干热法处理的冻干纤维蛋 白原和凝血酶制剂的组合物。

本发明提供的冻干纤维蛋白原和凝血酶制剂包括：含纤维蛋白原冻干粉和纤维蛋白原 冻干粉溶解液的组合物1，和含凝血酶冻干粉和凝血酶冻干粉溶解液的组合物2。

本发明分别将纤维蛋白原和凝血酶制成冻干粉，使用时用纤维蛋白原溶解液溶解纤维 蛋白原冻干粉，用凝血酶溶解液溶解凝血酶冻干粉，再将溶解后的纤维蛋白原溶液和凝血 酶溶液配合使用。由于纤维蛋白原由α、β、γ三组不同的多肽链所构成，根据相似相容的 化学原理，易溶于具有一定离子强度的氨基酸缓冲溶液中。由于缓冲液中的酸基与纤维蛋 白原分子中碱性残基的结合成盐反应，缓冲液中的碱基与纤维蛋白原分子酸性残基的结合 成盐反应，这些成盐反应加快了纤维蛋白原的溶解，所以纤维蛋白原在氨基酸的缓冲溶液 中溶解速度加快。