[发明专利]新型18F标记氨基酸类衍生物及其制备方法和肿瘤显像应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型¹⁸F标记氨基酸类衍生物及其制备方法和作为肿瘤(特别是脑肿瘤)的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。 

背景技术

正电子发射断层(Positron emission tomography)PET显像是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从体外无损伤地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，已成为诊断和指导治疗肿瘤心血管病和神经精神疾病的最优手段. 

¹⁸F半衰期较长(t_1/2＝109.8min)，通过β⁺和EC衰变，β⁺能量649kev，对组织有较低的辐射剂量和较短射程，是最为常用的正电子核素，适合于较复杂的有机合成正电子发射药物和PET临床应用. 

近年来由于¹⁸F核素的获取相对较为容易以及标记方法的不断成熟并且有可能实现自动化生产，目前已经有大量的化合物被合成出并研究他们作为¹⁸F标记的示踪剂的显像效果，使得各种¹⁸F放射性标记物的研究成为PET药物研究的一个热点. 

天然的氨基酸Tyrosine经过放射性标记后，输送至脑参与脑内蛋白质的合成因而可作为显象剂，如¹⁸F-Tyrosine。但是人们同时发现，某些标记的氨基酸衍生物虽然并不参与脑内蛋白质的合成，但是只要能被肿瘤组织的输运体系所输运，能穿过脑屏障，也可作为显像剂，因此经放射性核素标记的某些氨基酸衍生物也可用作脑肿瘤显像剂.近来Tomio等通过亲电取代法，以[¹⁸F]AcOF为亲电试剂合成了FMT，并研究了FMT的体内分布及一系列实验，得到的结论是FMT是一种类似于IMT(3-[¹²³I]-Iodo-α-Methyltyrosine)的有应用前景的脑肿瘤显像剂。Wester等探索了一种简便的亲核取代法，成功地合成了另一种¹⁸F标记的酪氨酸衍生物——0-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸(FET)，得到了较高的产率及较满意的体内分布结果。Hideo Tsukada等(Hideo Tsukada，Kengo Sato，Dai Fukumoto，Takeharu Kakiuchi，Eur J Nucl Med Mol Imaging，2006，33，1017-1024)对D-或者L-构型的O-¹⁸F-fluoromethyl tyrosine(FMT)，O-¹⁸F-fluoroethyl tyrosine(FET)，O-¹⁸F-fluoropropyl tyrosine(FPT)进行了生物评价。Byung Seok Moon等(Byung Seok Moon，Tae Sup Lee，Kyo Chul Lee，et al，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2007，17，200-204)在FET的苯环上引入甲氧基或者氢和¹⁸F丙基或者¹⁸F乙基，改变FET的脂溶性，得到的氨基酸的衍生物取得了一定的药效。 

我国的正电子发射断层(PET)显像研究相对较晚，国内上海应用物理一直从事PET研究(王明伟，尹端沚，郑明强等，核化学与放射化学，2005，27，248-252)，用不同的方法合成[¹⁸F]FET。各大医院对临床的PET显像研究居多，如：南方医科大学唐刚华等(唐刚华，伍光远等，同位素2007，20，114-119)对肿瘤等各类临床研究较多。 

作为非放射性参比化合物的式(A)化合物，以及作为标记前体的式(B)化合物的制备提纯比较复杂。F18标记的4-O-(氟烷基)苯甲酰氨基酸类化合物至今未见报道。 

基于以上考虑，发明人通过合成标记F代苯甲酰基氨基酸类化合物，初步研究表明，该类化合物标记简单、操作方法简便，标记率高、成本低，并且标记物的氨基酸类化合物具有良好的生物性能，有望成为临床潜在的正电子发射断层PET显像剂。 

发明内容

第一、本发明的首要目的在于：提供一类可用作新型正电子发射断层(PET)显像剂的¹⁸F标记氨基酸衍生物。