[发明专利]含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有胍基烷酰胺基杂环的碳青霉烯衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南和厄他培南等。

其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用。

PZ-601是由日本住友制药株式会社开发的广谱碳青霉烯类抗生素，具有硫基噻唑结构，对葡萄球菌和链球菌(包括耐药菌)有抗菌活性，其结构式如下：

碳青霉烯类抗生素临床功效优良，但是随着临床应用的增多，耐药性随之增加，并且目前上市的培南类抗生素在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高。因此急需研究开发具有较好的抗菌活性包括耐药菌，并且具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的碳青霉烯类抗生素。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯或其异构体：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基或—COOR⁹，其中R⁹代表羧基保护基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子或氨基保护基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子或C_1-4烷基；

X代表N或CH。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基；

R³、R⁵、R⁸分别独立地代表氢原子；

R⁴、R⁶、R⁷分别独立地代表氢原子、甲基、乙基或异丙基；

X代表N或CH。

本发明所述的“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基等。

本发明所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基或N，N’-二异丙基酰肼等。