[发明专利]一种制备奥氮平的工艺有效

专利信息
申请号: 200810172570.3 申请日: 2008-10-30
公开(公告)号: CN101723954A 公开(公告)日: 2010-06-09
发明(设计)人: 王亚平;唐方辉;杨晓霞;蔡刚华;徐雨航;李毅 申请(专利权)人: 浙江海正药业股份有限公司
主分类号: C07D495/04 分类号: C07D495/04;A61P25/18
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地址: 318000 浙*** 国省代码: 浙江;33
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摘要:
搜索关键词: 一种 制备 奥氮平 工艺
【说明书】:

技术领域:

发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平(olanzapine)的合成路线。 

背景技术:

奥氮平(olanzapine)又名再普乐,是美国Lilly公司研制,1996年10月在美国上市的一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物,临床试验表明它比氟哌啶醇等抗精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外副作用。化学名2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂卓,其分子式为: 

奥氮平常见的合成路线有以下几种: 

(1)EP04544436A1中揭示了两种不同的一步制备奥氮平的方法。 

第一种方法是将4-氨基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪在有机溶剂如甲苯,N,N-二甲基甲酰胺等,100-150℃反应生成奥氮平I。这一反应产率低,只有50%左右收率,并且化合物A的制备中需要使用如SnCl2,SnCl4等剧毒试剂。 

第二种方法是将甲基-2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化钛 催化下与N-甲基哌嗪反应制备奥氮平I。在这一制备方法中,操作复杂,关环时反应温度高,反应剧烈,并且分离纯化麻烦,根据EP04544436需先经柱层析后再用乙腈重结晶,最后制备奥氮平一步反应只有低于60%的产率。 

(2)WO041000847和CN1420117A揭示了一种从4-氨基-2-甲基-10H-噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮杂卓出发两步法制备奥氮平的方法。 

这一合成方法产率低,并且最终产物的质量不高。 

发明内容:

本发明要解决的问题是提供以邻氟硝基苯为原料高效简便合成奥氮平的方法,包括以邻氟硝基苯为起始原料,经过偶联、皂化、酯化、硫代、还原关环五步制备奥氮平(I)。

在本发明路线的一种实施方案中提供了一种制备奥氮平的方法,该方法包括:在酸性条件下,使5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II在铁粉还原下关环,合成奥氮平I。 

在本发明的优选实施方案中,优选所述的酸性条件是由强酸弱碱盐产生的,强酸弱碱盐是选自盐酸三乙胺、氯化铵或硫酸铵。 

在本发明的优选实施方案中,优选该反应在有机溶剂或混合溶剂中进行,优选所述的有机溶剂选自甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等,优选所述混合溶剂是水与上述有机溶剂配成的混合溶剂。

优选5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II与铁粉按摩尔比1∶1-1∶16,更优选为1∶1-1∶10。 

该反应可以在任何适宜的温度下进行,优选反应温度40-200℃。 

在本发明路线的进一步实施方案中,其中所述的5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)硫代羰基噻吩II是由5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III与硫化试剂反应得到。 

在该实施方案的优选实施方案中,所述的硫化试剂为P2S5或P4S10,优选反应的有机溶剂包括甲苯、苯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氧六环等。 

在进一步优选的实施方案中,其中5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III与硫化试剂的摩尔比为1∶0.5~1∶6,更优选为1∶1~1∶3,反应温度为25-150℃,反应时间为1~20小时。 

在本发明路线的进一步实施方案中,其中所述的5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-(4-甲基哌嗪基)羰基噻吩III由5-甲基-2-(2-硝基苯氨基)-3-羧基噻吩IV与N-甲基哌嗪在有机溶剂和碱的作用下经酯化反应得到。 

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