[发明专利]一种奥氮平的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及以邻氟硝基苯为原料制备奥氮平(olanzapine)的合成路线。

背景技术：

奥氮平(olanzapine)又名再普乐，是美国Lilly公司研制，1996年10月在美 国上市的一种治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物，临床试验表明它比氟哌啶 醇等抗精神病药物有更好的疗效和更少的锥体外副作用。化学名2-甲基-4-(4-甲 基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓，其分子式为：

奥氮平常见的合成路线有以下几种：

(1)EP04544436A1中揭示了两种不同的一步制备奥氮平的方法。

第一种方法是将4-氨基-10H-噻吩[2，3-b][1，5]苯二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌 嗪在有机溶剂如甲苯，N，N-二甲基甲酰胺等，100-150℃反应生成奥氮平。这一 反应产率低，只有50％左右收率，并且化合物A的制备中需要使用如SnCl₂，SnCl₄等剧毒试剂。

第二种方法是将甲基-2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-甲酸甲酯在四氯化钛 催化下与N-甲基哌嗪反应制备奥氮平。在这一制备方法中，操作复杂，关环时 反应温度高，反应剧烈，并且分离纯化麻烦，根据EP04544436需先经柱层析后 再用乙腈重结晶，最后制备奥氮平一步反应只有低于60％的产率。

(2)WO041000847和CN1420117A揭示了一种从4-氨基-2-甲基-10H-噻吩 [2，3-b][1，5]苯二氮杂卓出发两步法制备奥氮平的方法。

这一合成方法产率低，并且最终产物的质量不高。

发明内容：

本发明要解决的问题是提供以邻氟硝基苯为原料高效简便合成奥氮平的方 法，包括以邻氟硝基苯为起始原料，经过偶联、还原、关环三步制备奥氮平I。

在本发明路线的一种实施方案中，提供了一种制备奥氮平的方法，该方法包 括：在路易斯酸催化剂存在下，有机溶剂中，2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基 噻吩II与N-甲基哌嗪反应，合成奥氮平I。

在本发明的优选实施方案中，优选所述的路易斯酸催化剂为氯化铝或者氯化 锌。

在本发明的优选实施方案中，优选所述的有机溶剂是甲苯、乙腈、N，N-二甲 基甲酰胺、二甲基亚砜等。

优选2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩II与N-甲基哌嗪按摩尔比1:1 -1：6，更优选1：2.5-1：5，优选反应温度40-200℃。

在本发明的进一步实施方案中，其中所述的2-(2-氨基苯氨基)-3-氰基-5- 甲基噻吩II是在弱酸性条件下，在有机溶剂或混合溶剂中，通过用铁粉还原2-(2- 硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III得到。

弱酸性条件由强酸弱碱盐产生，所述强酸弱碱盐选自氯化铵或者硫酸铵。

在进一步的优选实施方案中，其中2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III (合成参考USP5229382)。与铁粉的摩尔比为1:0.5～1:6，推荐为1:3～1:5，反应 温度为25-120℃，反应时间为1～20小时。2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 III与强酸弱碱盐的摩尔比为1:0.2～1:3。

优选所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，苯，C₁-C₁₀的直链或支链的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。优选所述的混合溶剂包括上述有 机溶剂的混合物或者上述有机溶剂与水形成的混合物。

2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III通过邻氟硝基苯与2-氨基-3-氰基-5- 甲基噻吩在碱如碳酸钾作用下偶联得到。

在上述制备方法中，式II化合物为新颖的化合物，因此，在本发明的另一方 面中涉及式II化合物，进一步涉及式II化合物在制备奥氮平中的应用。

具体实施方式：

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例一

2-(2-硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩III的合成：