[发明专利]无结晶型态的抗乙肝病毒药物分散组合物及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及稳定的无结晶型态的抗乙肝病毒药物与无结晶型态的辅料的 分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。所述的抗乙肝病毒药物 包括恩替卡韦、阿地福韦酯或这两种药物的复方。本发明还涉及含该分散组合物的 药物制剂及其用途。

背景技术

恩替卡韦(entecavir or BMS-200475)，化学名为：[1S-(1α，3α，4 β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-羟甲基]-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，化 学结构如下：

恩替卡韦是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，用于治 疗乙型肝炎疾病。该药在降低病人体内乙型肝炎病毒负荷和抑制病毒复制方面的作 用比拉米夫定(lamuvidine)强100至1000倍。美国专利(US 5,206,244)公开了 恩替卡韦的制备方法及其抗乙型肝炎病毒的用途。改进后的合成恩替卡韦方法公开 于文件WO 98/09964和WO04/052310中。

文件CN1310999公开了一种制备含低剂量恩替卡韦的药物制剂的方法，是通 过先将恩替卡韦和粘合性物质形成水溶液，然后以喷雾或液流的方式把该溶液沉着 到载体基质的颗粒表面，加热干燥除去载体表面上的溶剂，再与其它辅料如崩解剂 和/或润滑剂混合，然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊中，所用的粘合性物质 为聚维酮和纤维素衍生物。此法工艺复杂，活性物质/载体基质颗粒容易聚集而不 容易制成活性物质含量均匀性分布的良好制剂。本申请人已申请了无结晶型态的恩 替卡韦及其制备方法(中国专利申请号：200410077396.6)。

阿地福韦酯(adefovir dipivoxil)，化学名为：二(新戊酰氧基甲基) 9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤。化学结构如下：

美国专利(US4,724,233和US4,808,716)公开了阿地福韦(PMEA或 adefovir)的制备方法及其抗乙型肝炎病毒的用途。美国专利(US 5,663,159和 US 5,792,756)公开了阿地福韦酯(adefovir dipivoxil)的制备方法及其抗乙型 肝炎病毒的用途。

无结晶型态的药物通常比其结晶的型态具有更好的溶解速率或更高的生物利 用度，但无结晶型态的药物有可能不稳定，易转化为结晶的型态。例如无结晶型态 的阿地福韦酯不仅会转化为结晶的型态，而且本身是油状的，只有做成固态分散组 合物才可用于固体药物制剂的制备。而无结晶型态的恩替卡韦具有较强的吸水性， 也易转化为结晶的型态。为充分利用无结晶型态的阿地福韦酯或恩替卡韦，就必须 减慢或停止这种晶型的转化，有效方法之一是制成无结晶型态的阿地福韦酯或恩替 卡韦与辅料的分散组合物。

文件(CN1502334)简略地描述了阿地福韦酯与聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯 烷酮(PVP)的药物组合物。该文件所用的强亲水载体由于含水量太高，易诱发阿地 福韦酯重结晶和通过水解的方式降解，从而影响阿地福韦酯的晶型和化学稳定性。 文件(CN1557327)公开了加热溶化阿地福韦酯与聚乙二醇(PEG)的方法来制备其共 融物，所得共融物含有结晶型态的聚乙二醇，有可能诱发阿地福韦酯重结晶，且加 热共融时温度过高会导致阿地福韦酯降解而影响其化学稳定性。

本申请人(中国专利申请号：200510032709.0)已申请了无结晶型态的阿地福 韦酯与无结晶型态的纤维素衍生物等固态分散组合物及其制备方法。

本发明涉及使用一种以上引用的文件和其它已公开的文件均没有描述或使用 过的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)来制备含无结晶型态的恩替卡韦或阿 地福韦酯等抗乙型肝炎病毒药物的分散组合物及其药物制剂。

附图说明

图1：无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸 (PVP-VA64)酯的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2) 为三个月之后

图2：无结晶型态的恩替卡韦与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯 (PVP-VA64)的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2)为 三个月之后

图3：无结晶型态的恩替卡韦的X-射线粉末衍射图谱，(1)为初始状态，(2) 为三个月之后

发明内容