[发明专利]依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法

权利要求书

1.一种用于合成依泽替米贝的中间体，为式II的化合物

其中，R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。

2.制备权利要求1所述化合物的方法，该方法为：式I化合物与取代1，3-丙二醇在脱水剂、酸性催化剂的作用下于惰性溶剂中反应生成

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚或C2～C6的腈。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式I化合物与取代1，3-丙二醇质量的比值为1:1.1～6。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为0℃～110℃。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的脱水剂为分子筛、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、无水硫酸镁、无水硫酸钠、五氧化二磷、氯化钙、硅胶、硝酸镁、氧化钙、三氯化铝、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化钛或三氟乙酸酐。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酸性催化剂为无机酸或有机酸。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机酸为C1-C4羧酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。

11.一种用于合成依泽替米贝的中间体，为式III的化合物

其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基。

12.制备权利要求11所述化合物的方法，该方法为：权利要求1所述化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应生成。

13.一种合成依泽替米贝的方法，包括如下步骤：

(a)将权利要求1所述式II化合物与新戊酰氯在惰性有机溶剂中反应，生成权利要求11所述式III化合物；

(b)将步骤(a)所得化合物与式A化合物在惰性有机溶剂中反应，生成式IV化合物，并重结晶进行纯化，

其中R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基，

R3、R4、R5为：

R3＝Ph，R4＝R5＝H或

R3＝R4＝R5＝Ph或

R3＝甲基，R4＝Ph，R5＝H或

R3＝异丙基，R4＝R5＝Ph，

Ph为苯基、取代苯基或者为苄基；

(c)将步骤(b)所得化合物与式V化合物在惰性气体的保护、惰性有机溶剂、钛化合物做催化剂的条件下反应生成式VI化合物，

其中，R1、R2、R3、R4、R5的定义与步骤(b)相同；

(d)在惰性有机溶剂中，将步骤(c)所得化合物在环合剂和相转移催化剂的作用下生成具有β-内酰胺的式VII化合物，

其中R1、R2的定义与步骤(b)相同；

(e)在惰性有机溶剂中，将步骤(d)所得化合物在催化剂的作用下水解制得式VIII化合物；

(f)在惰性有机溶剂中，将步骤(e)所得化合物经硼烷类手性还原剂还原为式IX化合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中反应温度为-40℃～100℃。

15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中新戊酰氯与式II化合物质量的比值为1.20～1.50∶1。

16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中的反应温度为0℃～110℃。

17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中式A化合物与式III化合物质量的比值为0.5～1.5:1。