[发明专利]依泽替米贝中间体及依泽替米贝的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及依泽替米贝的合成领域，尤其是涉及一种利用中间体合成依泽替米贝的方法。

背景技术

依泽替米贝(Ezetimibe)是先灵葆雅(Schering-Plough)公司研究中心的Harry Davis、Margaret Van Heek和Kevin Alton等人研发，2002年10月，依泽替米贝(Zetia)获得FDA的批准，并于同年11月在德国首先上市，商品名ezetrol。依泽替米贝是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肠肝循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其它营养成分的吸收并不产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。依泽替米贝单独给药或与HMG—CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。

化学名为：(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮)具有如下结构：

专利US5767115(美国先灵葆雅公司)公开了一种合成依泽替米贝的方法，通过(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯反应，得到的产物水解后再制备成酰氯，在四三苯基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原、催化氢化得依泽替米贝，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法，因此中间体化合物需要通过过柱手性分离，从而增加了成本，也不适合于工业化生产。

专利WO2000/34240(美国先灵葆雅公司)公开了一种改进的手性合成依泽替米贝的方法，该方法中首先通过手性还原剂制得(S)-3-羟基化合物，然后通过一步反应在羰基α位接支链(E)-N-(4-氟苯基)-4-羟基苯亚甲胺的同时将产物结构中的两个羟基被三甲硅基保护，然后成环、去保护基团，得到依泽替米贝。该合成方法在手性还原的羰基时，由于具有手性结构的基团距羰基较远，还原后得到的活性手性碳的含量低，手性还原剂的用量比较大；并且接支链的那步反应的收率很低，所以，该合成路线成本高，不合适工业化生产。

专利WO2007072088公开了另一种制备依泽替米贝的合成路线，该合成方法反应步骤少，具体合成路线如下：

专利WO2007072088中合成依泽替米贝的路线中3位支链的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物IV、化合物VI是比较细固体物质，在后处理过程中，比较难结晶，并且由于其粒度很细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中，少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，整体收率较低，增加了合成成本。

上述依泽替米贝的合成方法中均存在问题是合成路线比较长；或者收率、纯度低，有的合成路线将50％以上的中间体浪费了；或者使用的手性还原剂的量多、溶剂毒性大，综上所述，现有技术中依泽替米贝的合成方法的成本比较高，给其工业化生产带来很大的不便。

发明内容

本发明的一个目的是提供合成依泽替米贝的中间体以及该中间体的制备方法。

本发明另一个目的是提供利用上述中间体制备依泽替米贝的的新合成路线，该合成方法可以经济、方便的实现工业化合成依泽替米贝中间体及依泽替米贝。

为实现本发明第一个目的，一种合成依泽替米贝的中间体，如式II，

其中：R1、R2独立地为氢或C1-C4低级烷基；

一种合成依泽替米贝的中间体，如式III，

其中：R1、R2定义同上。

所述的合成依泽替米贝的中间体式II化合物的合成方法为：式I化合物与取代1，3-丙二醇在原脱水剂、酸性催化剂的作用下反应生成式II化合物

本发明中间体式II化合物合成方法中进行化学反应使用的反应介质为有机惰性溶剂，所述惰性溶剂为C1～C4的卤代芳烃、C6～C8芳烃、C2～C6的醚、C2～C6的腈，优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈，更优选二氯甲烷、四氢呋喃。

本发明中间体式II化合物合成方法中式I化合物与取代1，3-丙二醇的物质的量的比为1:1.1～6，其优选1:1.5～2.5。

本发明中间体式II化合物合成方法中的化学反应的温度为0℃～110℃，优选30℃～60℃。