[发明专利]5-β皂草苷配基和假皂草苷配基衍生物及其在制备治疗痴呆的药物中的用途

说明书

本申请是以下专利申请的分案申请：申请号为00813606.8，申请日为2000年9月29日，发明名称为“5—β皂草苷配基和假皂草苷配基衍生物及其在制备治疗痴呆的药物中的用途”。

技术领域

本发明涉及皂草苷配基衍生物及其在治疗认知障碍和类似症状中的用途，并涉及用于这种治疗的组合物。本发明还涉及一些症状的治疗，这些症状的特征在于膜结合受体的数量和功能缺陷。在下面，将主要参考早老性痴呆(AD)和早老性痴呆型的老年性痴呆(SDAT)的治疗来描述本发明，其中显示了许多受体类型的缺陷。然而，应该明白本发明总的涉及归因于固有病理症状和/或暴露于有害条件下的症状的治疗，其中所述症状的特征在于膜结合受体的数量和功能的缺陷或神经元之间接点处，或在神经元和效应细胞的接点处的传递缺陷。

背景技术

上面提到的病症类型包括帕金森氏病、路易斯体痴呆、体位性低血压、孤独症、慢性疲劳综合症、重症肌无力、肌无力综合症、与Gulf War综合症相关的疾病和问题，暴露于有机磷化合物的职业病和与老化有关的问题。

早老性痴呆(AD)和早老性痴呆型的老年性痴呆(SDAT)是严重的并日益引起全社会关注的问题，这是由于平均寿命的增加和对偶发疾病的控制，使人口统计分布日益向老龄人群扩展的缘故。所以迫切需要能够治疗和帮助AD/SDAT的处理的药物。

年龄相关的记忆损伤(AAMI)是那些抱怨记忆力退化的精神和体力正常的老年病人的特征。这是一个很难定义的综合症，但能够有效治疗AD/SDAT的药物在这些人群中还是很有价值的。

用传统和常规的医学研究的方法和规则对AD/SDAT进行了研究。在常规医学中，有几种方法来治疗AD/SDAT。众所周知，促进大脑皮质中的记忆的生物化学方法是由胆碱能介导的(至少部分是如此)。本领域普通技术人员熟知“胆碱能介导的”机制可直接归因于乙酰胆碱作用于受体，这是直接效应。另外，通过调节突触前神经末稍释放乙酰胆碱或抑制破坏乙酰胆碱的酶可产生临床有用的效果。这些调节因子可通过其递质不是胆碱能的神经元来发挥作用。这被称为间接效应。在治疗中的几种尝试将注意力集中在诸如5-羟色胺这些其它递质的作用上，5-羟色胺是大脑的其它区域，如中脑核中的递质。然而，由于来自这些区域的纤维被向前投射到其初级递质是乙酰胆碱的大脑皮质，所以注意力已经集中到寻求一些适当的治疗药物来处理这些递质的方面。

用于AD/SDAT治疗的胆碱能方案针对形成途径、突触的释放和已释放的乙酰胆碱的清除几点进行了研究。

一个方法包括用大剂量的卵磷脂和其它乙酰胆碱前体进行治疗。但这在产生持续认知能力改善方面的用途有限。

另一个方法包括使用植物性药物如远志属根提取物，它已经显示能够增强胆碱-乙酰胆碱转移酶(CAT)的活性和大脑中神经生长因子(NGF)的分泌。口服NGF对于中枢神经系统神经元无效，因为它是一种高分子量蛋白质，不能通过血脑屏障。然而，能够通过血脑屏障并对中枢神经系统中的NGF合成具有刺激效应的药物已经被推荐用于改善与记忆相关的行为。

使用胆碱酯酶抑制剂如9-氨基四氢吖啶盐酸盐的第三种临床方法的结果，或多或少地显示出比以上所述药物具有更好的效果。用于中药或西药的从植物中提取的物质，例如huperzine、加兰他敏和毒扁豆碱在临床研究并且在实验室模型中都显示在治疗AD/SDAT中有一些作用，尽管作用有限。所有这些物质都是胆碱酯酶(AChE)抑制剂。在患有AD/SDAT的病人中，可能是乙酰胆碱(ACh)的合成降低，也可能是从突触前储备物中的ACh的释放率降低，和突触后(M₁)受体的数目或功能降低。还显示突触前(M₂)受体减少。AChE抑制剂的有益作用归功于通过减慢所释放的递质的破坏而使大脑中在突触处的乙酰胆碱水平升高。

已知调节胆碱能功能的组合物可影响记忆和回忆。例如，烟碱刺激烟碱乙酰胆碱受体，香烟对短期记忆的增强作用被认为是由于烟碱的作用。乙酰胆碱拮抗剂-东莨菪碱，在作为简单反应时间(times)的延长部分的精神运动试验中将产生健忘症和认知功能受损的表现，可能是由于损害了注意力的结果，并用于辅助止痛治疗的目的。东莨菪碱的健忘效应可以用烟碱来对抗。