[发明专利]治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂

说明书

本申请是申请号为03812376.2(PCT/DK2003/000352)、申请日为2003年5月27日、发明名称为“治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及三单胺再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛的用途。

背景技术

慢性疼痛是令人衰弱的疾病，它影响至少5-10％人口的生活。对于遭受一种慢性疼痛的患者，他们的日常生活失调几乎是不可避免的，同时发展成为并发的(comorbid)精神疾病，如忧郁症的危险性大量增加。

对慢性疼痛可行的药物治疗受到多种限制。非甾体抗炎药，如布洛芬和阿司匹林和阿片类，如吗啡在治疗炎症为主的慢性疼痛方面可能是有效的，但对与神经损伤有关的慢性疼痛疾病(神经性疼痛)的治疗效果逊色的多。此外，用阿片获得的疼痛缓解通常伴随耐受性和依赖性，发展不利副作用的危险性增加。

大量的随机-对照试验表明能调节中枢神经系统内单胺传递的药物，如三环的抗抑郁的阿米替林对慢性疼痛的治疗是有效的。可能需要同时抑制特定的脑干和前脑区内去甲肾上腺素和5-色胺的摄取以获得镇痛效果，最近报道将特定多巴胺再摄取抑制剂注入前脑也能抑制疼痛的进展(Burkey，A.R.等；J.Neurosci.(1999)19(10)4169-4179).

因此，虽然目前一些慢性疼痛疾病相对好治疗，但仍然很多方面不能满足需要。对慢性疼痛患者的治疗还需要发展能更好地耐受的、更有选择性的和更有效的治疗。

发明内容

现在已经发现三单胺再摄取抑制剂在慢性疼痛的治疗、预防或缓解中是有效的。

因此，一方面本发明提供三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物方面的用途。

另一方面，本发明提供一种治疗、预防或缓解患者的慢性疼痛的方法，该方法包括给所述的患者应用治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为莨菪烷衍生物。

在更具体的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I化合物

或其药学上可接受的加成盐或其N-氧化物

其中

R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；

R³为CH₂-X-R＇，

其中X为O、S或NR＂；

其中R＂为氢或烷基；且

R＇为烷基、链烯基、炔基、环烷基，环烷基烷基、或-CO-烷基；

R⁴为

·3，4-亚甲二氧基苯基或

·苯基、苄基、萘基或杂芳基，各基团均可被选自卤素、CF₃、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳香基的取代基取代一次或多次。

在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的(1R，2R，3S)-2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。

在更进一步的实施方案中，R为氢或甲基。在具体的实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为烷基如甲基。

在进一步的实施方案中，R³为-CH₂-O-R＇，其中X为O或S，且R＇为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R³为CH₂-O-R＇，其中R＇为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R＇为甲基、乙基、异丙基或环丙基甲基。在进一步的实施方案中，R＇为甲基或乙基。

在通式I化合物的进一步的实施方案中，R⁴为苯基，其可被选自卤素、CF₃、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、胺基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。在更进一步的实施方案中，R⁴为可被选自卤素、CF₃、CN的取代基取代一次或多次的苯基。在具体的实施方案中，R⁴为被卤素，如氯取代一次或两次的苯基。在进一步的实施方案中，R⁴为4-氯苯基。在另一实施方案中，R⁴是3，4-二氯苯基。

在更进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中

R为氢、甲基、乙基或丙基；