[发明专利]用于医疗器械的生物相容性涂层

说明书

发明背景

发明领域

本发明一般涉及可移植的医疗器械和用于医疗器械的生物相容性涂 层。

背景技术

在许多情况中，需要在哺乳动物体内植入器械，用于监控生物学过程， 或者重建或修复受损或患病的组织或骨头。植入的生物接触表面的生物相 容性对于植入的医疗器械的成功非常重要。金属性表面，例如常用于可植 入医疗器械如心血管支架的SS 316L不锈钢，可能引起免疫排斥，包括局 部和全身性的炎性反应和发热。具体到支架，免疫排斥还可能导致再狭窄 (血管壁的重新窄化)，这将逐渐阻塞动脉，需要重新医疗介入来解决阻塞问 题。另外，可用的永久性冠状动脉内支架还可能并发血栓症，或在支架附近 形成局部凝血，结果导致血流不畅或阻塞。

据信能够提高植入的医疗器件的生物相容性的涂层已经被施加于生物 接触表面。这些据信能够提高生物相容性的涂层有时与免疫抑制药联合使 用。这种涂层与免疫抑制药的组合或多或少改善了病患的前景，但是与医 疗器械排斥相关的并发症的发生率仍然居高不下。

附图简要说明

图1提供了依据几种不同步骤制备的接受生物相容性涂层的几种SS 316L不锈钢表面的XPS(X射线光电发射分光镜)表面分析的结果。

图2以图解法表示了使生物相容性涂层连接到医疗器件表面的偶联反 应。

图3显示了连接至表面的物质之间可能发生的干扰生物相容性涂层与 医疗器件表面偶联的不利反应。

图4以图解法表示了使生物相容性涂层连接到医疗器件表面的另一种 偶联反应。

图5以图解法表示了可用于将生物相容性涂层连接到医疗器件表面的 偶联反应。

图6以图解法表示了在医疗器械上喷涂生物相容性膜的系统。

图7提供了含有药物西罗莫司的原弹性蛋白涂层的药物洗脱图。

发明详述

本发明提供可植入生物体的器械、涂层，以及产生可植入生物体的器 械和生物相容性涂层的方法。在一些实施方式中，部分地通过使用生物相 容性蛋白如原弹性蛋白产生生物相容性涂层。原弹性蛋白是大约72-kDa的 形成蛋白质弹性蛋白的可溶性生物合成前体。在脊椎动物中，弹性蛋白通 过原弹性蛋白的分泌和交联形成。交联的有弹性的蛋白质弹性蛋白是细胞外 基质中弹性纤维的一种组分。通常，弹性蛋白是细胞外基质中相当稳定的 组分，几乎没有发育期后变化，在哺乳动物生命期内不会破裂。弹性蛋白 是生物体存活期间结缔组织中较为固定的组分。原弹性蛋白已经被用作医疗 器械的涂层材料。例如，美国专利第7,001,328号和WO 1998/034563描述 了原弹性蛋白在生产生物材料和可植入生物体内器件中的应用。

例如，可用于本发明的原弹性蛋白可以从哺乳动物组织中分离，或者 通过重组表达系统产生。原弹性蛋白也可以由哺乳动物细胞培养体系产生。 牛血管内皮细胞、母牛和羊的项韧带成纤维细胞、人皮肤成纤维细胞的短期 培养可以得到原弹性蛋白在培养基中的累积。重组原弹性蛋白，例如人重 组原弹性蛋白(hrTE)，可由蛋白表达系统产生。使用重组技术，克隆编码原 弹性蛋白的cDNA并在蛋白表达系统中表达，产生生物活性原弹性蛋白。 功能显著的疏水区域和赖氨酸富集交联区域被编码在原弹性蛋白基因的外 显子中。在许多物种中发现多重剪接变体。此外，通过基因诱变和DNA序 列变体的工程处理可以改变天然原弹性蛋白的肽序列。例如，Rosenbloom， J.、Abrams，W.R.和Mecham，R在The FASEB Journal，7(1993年)第 1208-1218页的文章中论证了全长弹性蛋白cDNA克隆cHEL2的表达和重 组人原弹性蛋白的纯化。