[发明专利]苯基-2-嘧啶胺衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及下列式1的N-苯基2-嘧啶-胺衍生物的新制备方法。

式1

在上式中，R₁是被取代或非取代的噻唑、咪唑、吡嗪(取代基为氨基或低级烷基)；

R₂是氢、卤素、低级烷基或烷氧基；

R₄是被低级烷基或1到3个卤素取代的低级烷基；

R₅代表C₅到C₁₀的脂肪族，或者是含有氮，氧及硫中被取代的1～3个杂环原子，含有5～7个单环基(monocyclic radical)者融合了苯环的非环或者-三环基(tricyclic radica)或被低级烷基取代的哌嗪基或者高哌嗪基(homopiperazinyl)。

背景技术

上述式1化合物，在大韩民国专利注册号10-0674813号中公开。式1化合物优选的是4-甲基-N-〔3-(4-甲基咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基〕-3-(4-吡嗪-2-基-嘧啶-2-甲氨基)苯甲酰胺。式1化合物是1种以上的酪氨酸激酶，抑制例如c-Ab1，Bcr-Ab1，受主酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R及c-Kit等。式1化合物用于温血动物的各种癌症治疗中，例如可用于肺癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌、慢性或者急性白血病、血癌、脑瘤、膀胱癌、直肠癌、宫颈癌、淋巴肿瘤等的治疗。

式1化合物的现有合成方法是乙酸乙酯的羧酸加水解后与苯胺反应，此时氰基膦酸二乙酯(diethyl cyanophosphonate)用做环化剂。(参考反应式1)

反应式1

上述方法需要在整个工艺中用乙基酯(2)加水分解成羧酸(3)的过程与反应式1相同，为了获得式3化合物需要长时间的制备及精制时间。并且在上述缩合反应中，因式1化合物的收率为30-40％，存在生产成本高等问题。尤其，羧酸(3)在一般有机溶剂中的溶解度非常低，因此其精制及反应处理过程较为困难。并且在缩合反应中使用的氰基膦酸二乙酯是一种高价格的、对环境有害、毒性非常强的试剂，在啮齿类动物老鼠和兔子中的LD₅₀分别是20mg/kg和40mg/kg。因此，需要一种新的对人体及环境无危害的、同时以较低的成本、简单、稳定、高效、迅速地生产出高纯度的式1化合物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的高稳定性、高收率、高纯度地制备式1化合物的方法。

本发明的另一目的是，用低价的试剂制造式1化合物，从而降低制造成本。

本发明的又一目的是，提供对人体及环境污染无危害，使用更加安全的试剂制备式1化合物的方法。

本发明克服式1中现有合成法的缺点，通常整体收率达到70-90％。

本发明如反应式2所示，以式2化合物和式4化合物为起始物，以强碱为催化剂，直接缩合反应，提供包括制备式1化合物N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物的新方法。

反应式2

在上式中

R₁是被取代或未被取代的噻唑、咪唑、吡嗪(取代基是氨基或低级烷基)；

R₂是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；

R₃是低级烷基、苯基、苯基-低级烷基或被取代的苯基；

R₄是被低级烷基或1到3个卤素取代的低级烷基，

R₅代表C₅到C₁₀的脂肪基，或者是含有氮，氧及硫中被取代的1～3个杂环原子，含有5～7个环的饱和或不饱和单环基或者融合了苯环的非环或者-三环基，或被低级烷基取代的哌嗪基或者高哌嗪基(homopiperazinyl)。

本发明的制备方法，通过例如钾叔-丁氧基等强碱的催化剂作用，苯胺(4)和酯(2)直接缩合，生成式1化合物。其他碱，如金属氢化物，金属卤化物、大体积烷基锂(bulky alkyllithium)、金属醇盐alkoxide、双(三甲基甲硅烷基)酰胺Bis(trimethylsilyl)amide或者取代胺基锂LiNR₂，或者使用其混合物。上列金属是锂、钠、镁或者钾。