[发明专利]一种含18种氨基酸的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体涉及一种含18种氨基酸的药物组合物及其制备方法。

背景技术

含18种氨基酸的药物组合物是由18种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于非肠道营养剂。

由于氨基酸在溶液中很不稳定，极易被氧化而产生一系列复杂的对人体有害的物质。自20世纪60年代复方氨基酸注射液投入生产使用起，为保证产品的稳定性，必须加入具有独特抗氧化性质的亚硫酸盐类化合物，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。由于人们当时并不了解这类物质对人体的危害，因而生产企业为保证产品的稳定性，通常不加限制地大量加入。

目前，我国大部分复方氨基酸注射液生产厂家普遍采用亚硫酸盐作为抗氧化剂。由于产品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化剂在其质量保证方面起着关键的作用。

到目前为止，国家药监局已批准上市销售的复方氨基酸注射液类药物许多品种的质量标准中，对亚硫酸盐的用量高的达到1000mg/L，低的为300mg/L.并且均无对亚硫酸盐含量的测定。药品质量国家标准之所以不对亚硫酸盐的含量作更严格的控制，根本原因是该物质无可替代的优越的抗氧化能力，在现有技术条件下，还无法生产出不含或含亚硫酸盐极少的复方氨基酸注射液。

然而自20世纪80年代起，随着临床药学、药理学和医学的发展，人们开始认识到亚硫酸盐类物质的副作用并在亚硫酸盐的安全性方面进行了较为深入的研究。同时，西方发达国家的药政当局也加紧收集有关临床不良反应的报告。临床上最常见的有关副反应是亚硫酸盐过敏，症状是支气管痉挛，喘鸣，呼吸困难，恶性喉部水肿、低血压、休克、甚至死亡。

对亚硫酸盐的药理学、分子生物学、毒理学及药物相互作用等方面的研究也证实了亚硫酸盐类作为输液产品抗氧化剂的现实与潜在的危险。

亚硫酸盐在复方氨基酸注射液中有特殊的药物相互作用。含亚硫酸盐的复方氨基酸注射液能造成某些维生素的降解，降解的速度同亚硫酸盐的浓度有密切关系。如在含500mg/l亚硫酸氢钠的复方氨基酸注射液中加入硫胺，室温储存24小时后，几乎全部降解，VB₁和叶酸在亚硫酸盐浓度为100mg/l的静脉全营养混合液中24小时后会明显降解。在亚硫酸盐存在时，色氨酸的含量大约降低到正常值的75％，人们尤其怀疑色氨酸的6种转化产物对人体肝脏的毒性作用，因为试验发现接受含有亚硫酸盐的复方氨基酸注射液注射的大鼠的肝细胞组织发生了变化，其肝酶、胆红素和门静脉周脂肪浸润均有增高。

在人体上能观察到的共同指征是血浆中胆红素和氨基转氨酶的下降。研究也发现了亚硫酸盐对多种生命物质的影响。亚硫酸盐与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、维生素K3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白质中的双硫键的不可逆反应可能是亚硫酸盐副反应的原因，另外染色体与亚硫酸盐的交联反应也可能是其副反应的重要原因。

至80年代中期，亚硫酸盐对人体的毒副作用已被较充分地认识。为此，世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。各国药典对注射剂中附加剂的类型和用量亦有差异。从安全性考虑，认为附加剂的用量越少越好。如食品中亚硫酸盐的允许日摄入量(ADI)在西方国家被限定为约0.7mgSO₂/kg体重，相当于70公斤体重的人摄入80毫克亚硫酸氢钠。

我国对复方氨基酸注射液(18AA-V)中亚硫酸盐含量的规定为每1000毫升产品中含500毫克，国际上的标准也基本相同。成人每天需要输入500毫升复方氨基酸注射液(18AA-V)方能满足生理需要。以复方氨基酸注射液中含500mg/L的亚硫酸氢钠为例，在输入500毫升复方氨基酸注射液的同时被迫接受了比口服允许摄入量2倍多的亚硫酸盐。因此，病人和医生面对两难的选择：要么为降低副作用的发生而减少复方氨基酸注射液的剂量，但疗效不能保证；要么为保证疗效，接受明知有害的过多的亚硫酸盐，从而面临副作用的危险。这种情况大大限制了复方氨基酸注射液这种重要药品的临床应用。

中国专利CN1189167C公开了一种复方氨基酸注射液，其特征是：该注射液中作为抗氧化剂的亚硫酸盐含量为0.001-0.003％。

中国专利CN101120917A和CN101120918A公开了不含抗氧化剂的复方氨基酸注射液，其特征是在生产的全过程用氮气保护。理论上只要将体系中的氧气彻底除去，就可不加亚硫酸盐，实际上限于技术条件只能将氧气含量降低到非常低的水平。从其公开的工艺看还存在漏洞，能否达到目的还存在不确定因素。