[发明专利]米格列醇关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种糖尿病药物的合成方法，尤其涉及糖尿病治疗药物米格列醇的重要中间体的合成方法。

背景技术

米格列醇[Miglitol]是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α葡萄糖苷酶抑制剂。化学名：[2S，3R，4R，5S]-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5，-三羟基哌啶。分子结构式如下：

目前涉及米格列醇的合成工艺主要有两类：(1)化学合成法通常是先得到1-脱氧野尻霉素，再将其修饰后引入不同的取代基，以获得各种衍生物，再与环氧乙烷反应制取米格列醇(2)化学合成与生物催化相结合的方法  以葡萄糖为起始原料，与乙醇胺制得N-羟乙基葡萄糖胺，利用微生物转化为呋喃型葡萄糖胺，最后还原得到米格列醇。

由于化学合成法步骤繁琐，副产物多，普通方法难纯化，所以大多采用化学与生物相结合的方法来制备米格列醇。

N-羟乙基葡萄糖胺作为合成米格列醇的重要中间体，由于N-羟乙基葡萄糖胺的制备需要高压加氢，反应条件苛刻，操作过程复杂，在国内外市场上难以购得现成的原料，因此找到一种简单易行、成本低廉的N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法，对于产业化生产米格列醇至关重要，CN200710048771.8提供了一种米格列醇的生产方法，步骤(1)仅提及制备1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇(N-羟乙基葡萄糖胺)，但未说明其具体制备方法。

US4266025、US4405714与US2001/0019837A1都提到了N-羟乙基葡萄糖胺，但这三份专利的内容均是以N-羟乙基葡萄糖胺为原料制备1-脱氧野尻霉素N取代衍生物，都没涉及N-羟乙基葡萄糖胺的合成方法。

EP0477160为N-(丁基)-葡萄胺的一种合成方法，该专利采用4％的Pd-C作催化剂，用葡萄糖和丁基胺为原料，在高压釜内加氢得到N-(丁基)-葡萄胺，此专利提到N-羟乙基葡萄糖胺，但没有提到N-羟乙基葡萄糖胺的合成力法，而按EP0477160制备N-(丁基)-葡萄胺的方法来制备其同系物N-羟乙基葡萄糖胺，无法得到目标产物。

CN200310108319.8提供一种N-(2-羟乙基)-葡糖胺的合成方法，以葡萄糖和乙醇胺为原料，用5％Pd-CaCO₃-1～5％Pb催化剂进行加氢还原反应，即用碳酸钙做骨架，加入1～5％的铅使钯部分中毒的5％的钯催化剂，此方法的缺点在于：(1)本反应由于乙醇胺的参与而呈强碱性PH值12左右，而贵金属钯或铂的共同特点是催化活性大，反应条件要求较低，适用于中性或酸性反应条件(闻韧《药物合成反应》第二版336页②)酸碱度使其活性降低；(2)加入1～5％的铅作毒剂使部分钯中毒，仅在一定条件下提高了氢化反应的选择性，却使催化剂活性降低，反应速度变慢，不利于氢化反应(闻韧《药物合成反应》第二版367页第三段)；此方法实质是用贵金属钯作催化剂，部分钯中毒未充分发挥贵重金属钯的催化效率，通过实际操作试验得知此反应只有在高压(大于6MPa)和较高温度(大于60℃)才能使反应速度得到提高，按CN200310108319.8提供的条件反应条件，时间长达30-48小时，收率只有73％左右，纯度并不高，产品重金属限量难以符合药典标准。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的通过催化加氢还原反应制备N-羟乙基葡萄糖胺的方法。在用葡萄糖和乙醇胺为原料制备N-羟乙基葡萄糖胺过程中，由于催化加氢难以进行，现有技术多以催化活性较高的贵重金属(如铂、钯碳等催化剂)，成本较高，反应条件苛刻，制备过程复杂，收率及纯度低；本发明利用活性镍催化剂和胺类化合物催化剂用于催化加氢制备N-羟乙基葡萄糖胺，由于胺类化合物能很好的促进羰基的活性和双键加氢，取得了意想不到的效果，反应时间只有5～7小时，催化加氢压力和温度较低(温度40～50℃、2.5～4MPa)，收率90％以上，纯度达98.5％(HPLC检测)，具有催化剂低廉(自制)易得可反复利用，后处理简单等优点。

本发明的通过以下技术方案来实现：

在上述反应中：以葡萄糖和乙醇胺为起始原料，在溶剂存在下以活性镍催化剂和胺类化合物作催化剂催化加氢，保持反应压力和温度进行反应，反应完毕，经后处理、精制得N-羟乙基葡萄糖胺白色晶体，所述活性镍催化剂为Raney-Ni、载体镍、硼化镍和还原镍粉中的一种或一种以上混合物。