[发明专利]合成及分离哌嗪-2-羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种如式(IV)消旋哌嗪-2-羧酸的制备及分离的新方法，属于化学制药领域。

背景技术

哌嗪-2-羧酸(IV)是制备HIV-I蛋白酶抑制剂茚地那韦的关键中间体，也可用以制备N-甲基-D-天冬氨酸酯拮抗剂CPP、心脏保护核甙转移阻滞药Draflazine等化合物，广泛用于药物合成中，是一种重要的医药、化工中间体。

哌嗪-2-羧酸及其盐在水中溶解性极大，而在有机溶剂中又难于溶解的性质决定了该化合物与无机盐的分离纯化比较困难。现有方法通常是通过制成哌嗪-2-羧酸的盐酸盐或溴化氢盐从溶液中分离，再经过离子交换树脂除去氯化氢、溴化氢等无机盐从而得到游离的哌嗪-2-羧酸。

文献Helvetica Chimica Acta.1962.273.2385报道了一种哌嗪-2-羧酸合成方法如式一所示。该路线较长，需要两次用到催化加氢，成本较高，且总收率不到30％。

式一

吉林大学化学学报，1991，2，p116；化工时刊1999，4，p35等文献报道制备哌嗪-2-羧酸的方法如式二所示。该方法不仅步骤长，收率低(收率为30％)，而且在得到游离哌嗪-2-羧酸时必须使用到离子交换树脂，使产品成本居高不下。

式二

另有报道以2-氰基吡嗪为原料的制备方法如Tetrahedron Asymmetry，1997，Vol.8，p.2533。该方法先水解2-氰基吡嗪成吡嗪酰胺，再进行吡嗪酰胺催化还原至哌嗪酰胺，再用酰胺水解酶水解得到哌嗪-2-羧酸。该方法存在催化剂用量太大(底物的20％)，酶水解收率低(40-50％)，总收率低(不到30％)等缺点，且最终从溶剂中分离仍是用浓盐酸制成哌嗪-2-羧酸盐酸盐沉淀得到。

上述方法都存在反应步骤长、总收率低、成本高等缺点，特别是最终都必须采用离子树脂交换法才能得到符合医药化工工业要求的哌嗪-2-羧酸，这对大工业生产该化合物非常不利。

发明内容

本发明提供了一种工艺简单，收率高的哌嗪-2-羧酸(IV)的制备及分离新方法。

本发明采用2-取代吡嗪(V)为原料，在碱水中进行水解，在钙、镁、钡的碱水体系中加氢还原，通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热条件转化为碳酸盐，根据钙、镁、钡的碳酸盐与化合物(IV)在水中的溶解度差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。

根据上述原理，本发明哌嗪-2-羧酸(IV)的制备及分离纯化主要包括以下不是严格区分的操作步骤：

1)式(V)化合物在合适用量的0.06％-30％碱水溶液中于30-120℃碱解得化合物(VI)；

2)化合物(VI)在钙、镁、钡的碱水溶液中，0.1-10Mpa的压力下，于30-130℃催化加氢还原，然后通入二氧化碳形成钙、镁、钡的碳酸盐或碳酸氢盐；

3)钙、镁、钡的碳酸氢盐在加热回流条件转化为碳酸盐，根据其碳酸盐与化合物(IV)在水中溶解度的差异，经过简单分离即可得到化合物(IV)。

本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下式三所示(以下反应路线仅为示意式，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明范围的限制)：

-CY＝-CN，-CONH₂，-COOR(-COOR为C₂-C₁₀的羧酸酯)，-COOH

M＝Ca、Mg、Ba

式三

本发明提供化合物(VI)的制备方法为：式(V)化合物在碱溶液中于30-120℃碱解得化合物(VI)；

式中M为钙、镁、钡金属离子。

所述的碱解反应在水或水与有机溶剂的混合溶液中进行，所述的有机溶剂为C₁-C₈的醇或它们的任意组合，优选为下列之一或一种以上与水的任意组合：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，最优选为水。所用溶剂总体积与化合物(V)的体积比为2-10∶1，优选5∶1。

所述的碱解反应，碱选用钙、镁、钡的氧化物及氢氧化物中的一种或一种以上的任意组合，优选氢氧化钙。碱水溶液优选为0.06-30％的浓度，化合物(V)与碱用量的摩尔比为1∶0.5-5，优选为1∶0.5-1。

所述的碱解反应中，温度选用30-120℃，优选100℃。碱解反应通过TLC跟踪直到原料点消失，通常约需5小时。