[发明专利]新型微管蛋白聚合抑制剂苯甲酰基苯基脲(BPU)硫类似物的设计和合成

说明书

技术领域

苯甲酰基苯基脲(BPU)硫类似物在治疗各种类型的癌症中的效力。

技术背景

本发明涉及效力增强和水溶性增加的新型苯甲酰基苯基脲(BPU)和苯甲 酰基苯基硫脲(BPTU)氧、硫、亚砜和磺酰类似物的设计和合成。更特别地， 本发明针对BPU的硫、羟肟酸和硼酸类似物的合成。

在癌症的治疗中，对许多癌症药物缺乏选择性以及肿瘤对化疗的内在或获 得性耐受性的出现成为主要障碍。作为细胞基本成分的微管，在各种细胞生理 过程中起到重要的作用，包括有丝分裂和细胞分化。抗有丝分裂剂可分为两大 类：(1)微管稳定剂，例如紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel)，它们可阻止微管 蛋白的解聚作用。

尽管这些物质中的一些已作为抗增殖剂被用于人类恶性肿瘤的治疗中，但 它们还遭遇了经由外排泵表达介导的药物耐受。

苯甲酰基苯基脲(BPU)化合物最初作为杀虫剂被开发，而且它们的抗肿 瘤活性是在随机筛选的过程中被发现的。人们合成了BPU的各种类似物，并通 过检测它们的细胞毒活性来建立构效关系(Okada，H.，et al.，Chem.Pharm.Bull.， 39：2308-2315(1991))。为了改进物理化学性质，还开发了有机和水溶性BPU衍 生物。参见Okada，H.，et al.，Chem.Pharm.Bull.，42：57-61(1994)；和Okada，H.，et al.， Chem.Pharm.Bull，47：430-433(1999)。在NCI，根据对不同癌细胞系的细胞毒性 筛选了六种这样的类似物。它们在对抗体外的几种癌细胞系和在体内的几种肿 瘤模型中均表现出强大的抗肿瘤活性。这些化合物还被报道能有效抑制微管蛋 白的聚合作用(Holligshead，M.G.，et al.，Proc.Am.Assoc，Cancer Res.，39：164 (1979))。这些物质中的一种，化合物1(NSC-639829)，(Holligshead，M.G.，et al.， Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，39：164(1979))目前正在患有顽固性转移癌病人的I 期临床试验中进行评估。参见Messersmith，W. A.，et al.，Proc.Am.Soc.Clin. Oncol.，22：203(2003)；和Edelman，M.J.，et al.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.， 22：137(2003)。先前已报道了一组BPU类似物的合成和抗肿瘤评价(Gurulingappa， H.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，14：2213-2216(2004))。

这里还需要改善有机和水溶性BPU衍生物的物理化学性质。为达到这个目 的，本发明通过用硫脲替换脲部分以及用硫、亚砜或砜基替换醚键，公开了一 系列BPU的新合成衍生物。这类新物质的活性对细胞培养中的癌细胞具有更加 明显的毒性。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供了如式XXX结构表示的化合物：

其中

R₁和R₂独立地为H、NH₂、NO₂、Cl、Br、I、CN、NHMe、NMe₂、Me、 CF₃、COOH、CONHOH、烷基或芳基；

R₆和R₇独立地为H、NH₂、NO₂、F、Cl、Br、I、CN、NHMe、NMe₂、 CF₃、COOH、CONHOH、烷基或芳基；

Y为S、SO或SO₂；

R₃为O或S；

R₄和R₅独立地为H、烷基、芳基或-SR₁₀，其中R₁₀为取代的烷基、环烷基、 芳基、杂环，或者与任选包含一至三个独立地选自N、O和S杂原子的饱和或 未饱和4-至6-元环稠合的取代的苯基；

R₈和R₉独立地为H、烷基或卤素；

n为1-5之间的整数；

m为0-4之间的整数；