[发明专利]新的1H-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的1H-吲哚-1-基-脲化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物。

背景技术

文献提供了众多的具有埃布那(eburnane)结构的化合物的实例，特别是在专利说明书US 3454583中，该文献就血管扩张性质对长春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氢-14-羟基-象牙烯宁-14-甲酸甲酯)及其衍生物进行了描述。专利申请FR 2433528和FR 2381048提供了新的20，21-二去甲基象牙烯宁(dinoreburnamenine)化合物，和专利申请EP 0287468提供了新的17-氮杂-20，21-二去甲基象牙烯宁化合物。专利申请EP 0658557描述了在埃布那骨架的14-和15-位进行修饰的埃布那型化合物。专利申请EP0563916描述了1H-吲哚-环己烷甲酰胺化合物。

发明内容

除了它们是新化合物的实事之外，本发明化合物还具有非常有价值的药理学性质。具体来讲，已经发现它们是强的选择性或非选择性酪氨酸羟化酶诱导剂。

更具体而言，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映体和非对映体，并还涉及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：

其中：

R₁和R₂可以是相同的或不同的，并代表氢原子或者直链或支链的(C₁-C₆)烷基基团，

R₃代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基基团或者直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基基团，

Het代表吡啶基、嘧啶基、哌啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、苯基、苄基、喹啉基、哒嗪基或吲哚基基团，其各自可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、直链或支链的(C₁-C₆)烷基和直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，

代表单键或双键，

应当理解R₃可以连接在吲哚/二氢吲哚母核上允许其连接的任何碳原子上。

在药学上可接受的酸中，可以提及(不表示任何限制)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。

在药学上可接受的碱中，可以提及(不表示任何限制)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺、赖氨酸等。

具体实施方式

一个有利的实施方案涉及其中R₁、R₂和R₃都代表氢原子的式(I)化合物。

本发明的一个甚至更有利的实施方案涉及式其中Het为吡啶基、嘧啶基或哌啶基基团的(I)化合物。

本发明的另一具体方面涉及式其中Het为吡啶基基团的(I)化合物。

甚至更特别地，本发明涉及式(I)化合物，其为：

·N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲，

·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲。

优选化合物与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成本发明的组成部分。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于：将式(II)化合物作为起始原料，

其中Het如式(I)所定义，

式(II)化合物的热解释放N₂，导致形成式(III)异氰酸酯化合物，其可经分离得到：

Het—N＝C＝O         (III)

然后使式(III)化合物与下式(IV)化合物反应：

其中R₃如式(I)所定义，

得到本发明的式(I)化合物，其可根据常规的分离技术纯化，如果需要，其可与药学上可接受的酸或碱转化成它们的加成盐，并且在适当时，根据常规的分离技术将其分离为异构体。

式(II)和式(IV)化合物可商业购得或根据本领域技术人员所熟知的常规的有机合成方法得到。