[发明专利]双胺基雄甾烷类衍生物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种双胺基雄甾烷类衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

1996年是WilliamMorton在美国波士顿麻省总医院公开示范乙醚麻醉的150周年，也是现代麻醉学专业创立的150年。此后在最初的近100年内发展很慢，麻醉药仅很少的几种，麻醉技术也很简单。自从格里菲思和约翰逊1942年首次使用神经肌肉阻滞剂，从而革新了陈旧的麻醉方法，采用平衡麻醉取代用单一麻醉药完成麻醉的方法，即用不同的药物来完成麻醉的三个目的，睡眠-止痛-肌松，开启了外科手术的新时代.神经肌肉阻滞剂因其能够降低不理想手术条件的发生率的优点，得到了麻醉医师的认可和欢迎(ClaudeMeisielman神经肌肉松弛剂应用进展[J].医学新知杂志，2005，15(2)：1-2)。

神经肌肉阻滞剂又叫肌肉松弛剂，简称肌松药，是一种麻醉辅助药，在手术麻醉过程中，能促进骨骼肌肉松弛(Griffith H.R.；Johnson G.E.Curare in generalanesthesia[J].Anesthesiology，1942，3：418-422.)。1942年筒箭毒碱首次应用于临床麻醉，八十年代前，临床常用的肌松药主要有琥珀胆碱、筒箭毒碱、二甲基筒箭毒碱、三碘季铵酚等。但是，这些药物都具有一定的心血管副作用，不宜用于心血管手术。这些副作用一般是由于刺激或抑制周围植物神经系统；或使血管肥大细胞释放组织胺或其它血管活性物质；或继运动终板去极化后，增高血清钾水平(伍丽明.肌松药与拮抗剂[A].见：胡小琴主编.心血管麻醉及体外循环[M].第一版.北京：人民卫生出版社，1997，171-172.)。正因为早期的这些化合物都具有许多缺陷而限制了它们的普及。因而药物学家们一直努力寻找一些理想的神经肌肉阻断剂，其主要特征是：(1)非去极化；(2)起效迅速；(3)无组织胺释放作用；(4)作用可靠；(5)个体变异小；(6)作用可逆转；(7)无蓄积性；(8)恢复迅速；(9)无心血管作用；(10)不通过胎盘；(11)代谢产物无活性(Bowman，W.C.；Rodger，I.W.；Houston，J.；Marshall，R.J.；Mcindewar，I..Structure：actionrelationships among some desacetoxy analogues of pancuronium and vecuronium inthe anesthetized cat[J].Anesthesiology，1988，69(1)：57-62.)。

近年来，药物学家们已陆续研制出一大批新型肌松药应用于临床麻醉，其心血管副作用明显减少。现在使用的苄异喹啉类肌松药多原型经肾脏排除，但能引起组胺释放，其肌松作用有时难于拮抗。氨基甾类肌松药肌松作用可靠，无组胺释放，多无心血管作用，但其代谢和排除明显依赖于肝肾功能。目前临床使用的肌松药都属非去极化肌松药，包括短效类、中效类和长效类。中效肌松药阿曲库铵和维库溴铵、长效肌松药多撒库铵和哌库溴铵均已投入临床使用，与具有抗迷走副作用的泮库溴铵比较，无心血管不良反应；其它还有中效罗库溴铵和短效米库氯铵。但这些肌松药，起效时间都较慢，作用时间除米库氯铵外，亦嫌过长。罗库溴铵虽然起效时间短，但作用时间仍嫌过长，难于替代琥珀胆碱，用于困难插管病人。随后欧家浓制药有限公司研制出了氨基甾类非去极化肌松药瑞库溴铵(rapacurorlium)。瑞库溴铵ED₉₅为0.75mg/kg，插管剂量为1.5mg/kg，其起效时间80～90s，作用时间10min。瑞库溴铵的起效时间和作用时间都与琥珀胆碱极为相似，在紧急插管和困难插管时应用。但是，瑞库溴铵在临床麻醉中应用后不久，就报道了给予瑞库溴铵后出现严重支气管痉挛的21个病例，并引起了其中8例死亡。欧家农制药有限公司在2001年3月19日正式决定将瑞库溴铵撤除美国的市场。因此，药物学家们始终在积极地研制新的理想的肌松药。基于氨基甾类肌松药的肌松作用较苄异喹啉类肌松药可靠这一特点，本发明主要介绍一系列双胺基雄甾烷类衍生物的合成及肌肉松驰活性，对神经肌肉阻滞剂的进一步研究，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上合成一系列具有活性的双胺基雄甾烷类衍生物。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的最后一个目的是提供一种上述化合物在制备肌肉松弛药物方面的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：