[发明专利]一种制备高纯度左旋卡尼汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度左旋卡尼汀的方法，更具体地讲，本发明涉及通 过检测和控制左旋卡尼汀合成工艺中手性原料和手性中间体的含量，从而得到 高纯度左旋卡尼汀产物的方法。

技术背景

左旋卡尼汀又称左旋肉碱，普遍存在于哺乳动物组织中，也存在于一些 植物和微生物中，主要药理作用是将长链脂肪酸转运入线粒体中进行氧化产 生能量，广泛应用于药品和保健食品中。1905年Gulewitsch和Krimberg从 肉提取物中发现了左旋卡尼汀。

天然的卡尼汀都是左旋卡尼汀，只有左旋卡尼汀才具有生理活性。目前药用 的左旋卡尼汀通常都是通过化学合成获得的，人工合成的左旋卡尼汀并不像天 然提取的左旋卡尼汀，由于原料和合成工艺等原因，很难保证得到绝对的左旋 卡尼汀，一般会含有其旋光对应异构体右卡尼汀。而右卡尼汀对肉碱乙酰转移 酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶(PTC)有竞争性抑制作用，大约有10％的患者服用 混旋体的卡尼汀后发生重症肌无力样的症状(《马丁戴尔大药典》第33版 Page1356)，因此考虑到用药安全，需要严格控制人工合成左旋卡尼汀中的右旋 异构体含量。

1988年日本专利(JP63185947)描述了以手性环氧氯丙烷为原料，经季铵 盐化、腈化、水解、除盐得。这种方法使用光学纯的化合物为原料制备左旋卡 尼汀，不需拆分。该专利没有报道手性原料中光学异构体含量多少以及如何精 确测定，也没有报道最终左旋卡尼汀成品中的左旋异构体含量和右旋异构体含 量。

光学活性季胺盐的制备(JP3287567A)中只介绍了以手性环氧氯丙烷为原料 制备L-3-氯-2-羟丙基三甲铵，只提及L-3-氯-2-羟丙基三甲铵是光学活性卡尼 汀合成中间体，该专利报道了制备的L-3-氯-2-羟丙基三甲铵的旋光度，也没有 报道原料和中间体的光学异构体的含量以及如何精确测定。

L-(-)-肉碱的合成报道(合成化学，vol，12，2004)，具体描述了以手性 环氧氯丙烷为原料通过胺化反应制备L-3-氯-2-羟丙基三甲铵，再经过氰化制备 L-(-)-氯化-3-氰基-2-羟丙基三甲铵，最后水解合成左旋卡尼汀，其中对环 氧氯丙烷、中间体和成品进行了比旋度检测。也没有报道原料、中间体和成品 中的光学异构体的含量以及如何精确测定，按其方法制备高纯度左旋卡尼汀的 成本很高。

另一关于L-(-)-肉碱合成报道(中国医药杂志，2006，37(12))，以手 性salen-CoIII(2)，即[(R，R)，N，N’-双-(3，5-二叔丁基水杨醛)-1，2-环乙二 胺(2-)]乙酸钴为催化剂，水解拆分外消旋环氧氯丙烷，得到S-环氧氯丙烷，再 经季胺化、氰化、水解及离子交换得左旋卡尼汀。其中也只对S-环氧氯丙烷、 中间体和成品进行了比旋度检测，但也没有报道原料、中间体和成品中的光学 异构体的含量以及如何精确测定，更没有报道如何对其进行控制，以降低成本 和提高左旋卡尼汀的纯度。

关于左旋卡尼汀中右卡尼汀的检测方法，文献报道如下：

文献(J.Pharm.Biomed.Anal.30(2002)209-218)报道了HPLC联合 使用衍生化试剂(+)-FLEC((+)-1-(9-芴基)-氯甲酸乙酯)测定左旋卡尼汀 中右旋体的方法，该方法中只是测定成品中左旋卡尼汀中右旋体的方法，没有 报道合成左旋卡尼汀工艺过程中如何检测原料和中间体中对映异构体含量，更 没有报道如何对其进行控制，以降低成本和提高左旋卡尼汀的纯度。

由于手性S-环氧氯丙烷也是通过化学合成或生物转化而得，如果光测定旋 光度，不精确测定其光学异构体的含量，原料中就可能有光学对映异构体杂质 参与左旋卡尼汀各步的合成反应，由于使用该手性原料合成左旋卡尼汀工艺不 进行拆分，所以最终成品中就可能含有光学对映异构体杂质。此外，由于从原 料开始合成左旋卡尼汀的步骤多，在合成过程中易发生消旋反应，因此必须在 精确测定和控制原料中异构体的含量基础上，精确测定每一步反应产物的光学 纯度，才能保证是否发生消旋反应影响成品的光学纯度。