[发明专利]生产手性亚砜衍生物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咪唑亚砜类抗溃疡活性化合物S-异构体或R-异构体的制备新方法。

背景技术

咪唑亚砜类化合物(代表性化合物结构如下)或其碱金属盐和碱土金属盐，是质子泵(H+/K+-ATPase)抑制剂，具有强烈的抑制胃酸分泌作用，能有效地抑制胃酸分泌，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等[Bioorg.Med.Chem.2007，15，1181-1205]。

亚砜类化合物

咪唑亚砜类化合物均有一个手性中心——硫原子，因此它们是一对对映体即左旋体(-)-和右旋体(+)-或称为S-型和R-型的外消旋混合物。对映异构体往往具有不同的生理活性和理化性质，因此欧洲药监署和美国食品药品监督管理局分别出台了有关手性药物研究的规定，鼓励开发上市单一手性药物或称光学纯药物。S-奥美拉唑抑制胃酸活性明显优于奥美拉唑和R-奥美拉唑，因此瑞典Astra公司最近上市S-奥美拉唑以取代消旋奥美拉唑。S-泮托拉唑抑制胃酸的效果明显优于消旋的泮托拉唑和R-泮托拉唑，因此S-泮托拉唑作为更好的抗0溃疡药物在印度已经上市。

消旋咪唑亚砜类化合物的合成已经有很成熟的方法，然而选择性高效合成其单一异构体目前依然是一个具有很大挑战性的问题。获得这类化合物单一异构体的方法分为两类，化学拆分法和硫醚的不对称氧化法。

WO2005/105786将奥美拉唑和S-樟脑磺酰氯反应生成一对非对映体，然后重结晶，得到单一非对映体，再水解得到S-型或R-型奥美拉唑；CN1087739C采用包结拆分方法获得咪唑亚砜类化合物的单一异构体，但拆分方法收率低，大于50％的原料无法回收利用，造成环境污染和经济损失。

立体选择性氧化硫醚是最常用的方法。WO9602535公开了一种方法，在手性钛配合物存在下用氧化剂(枯烯过氧化氢)立体选择性氧化硫化物得到旋光的亚砜化合物；WO2004/052881用手性锆或手性铪配体辅助立体选择性氧化氧化硫醚得到旋光的亚砜化合物。

但是在这些氧化过程中普遍存在过氧化问题以及氧化收率低的问题，结果获得的是亚砜衍生物、砜以及硫醚的混合物，由于它们的性质比较接近，造成纯化困难，导致收率以及ee值降低。WO9602535公开了一种方法，用硫化物和氧化剂在有机溶剂中在手性钛配合物和碱存在下反应，得到旋光的亚砜化合物，其使用枯烯过氧化氢作为氧化剂，反应结束后仍包含未反应的硫醚，且ee值仅有89％；经纯化处理得到ee值97.4％的产物收率仅29％。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备单一旋光亚砜及其生物学可接收的盐的新方法。本方法收率高，获得产物具有较高的光学纯度和化学纯度。

本发明提供了一种制备如下化合物手性异构体的方法，该方法是在手性钛络合物存在环境下，利用氧化剂对相应前手性硫醚化合物进行选择性氧化。

其中氧化剂是过氧化氢二异丙苯，其实际应是过氧化氢二异丙苯的二异丙基苯溶液，其含量约5～90％，氧化剂用量为氧化底物即硫醚的1～2摩尔当量，氧化反应温度为-20℃至20℃，氧化反应需时间为1～72小时，优选5～20小时；

该制备方法中用到的手性钛络合物为(+)-L-或(-)-D-酒石酸二乙酯和钛(IV)酸异丙醇酯形成的络合物，其中钛(IV)酸酯的用量为相应硫醚的0.01～25摩尔当量，优选0.05～1摩尔当量；

该制备方法用于含有手性亚砜的具有生物活性的化合物的合成。

本发明的优点在于：由于通常的硫醚氧化容易产生砜等副产物，分离纯化十分困难。本发明选择过氧化氢二异丙苯为氧化剂时，使其反应更温和，生成产生砜等副产物少，选择性手性氧化收率达到60％以上，光学纯度和化学纯度均达到99％以上，制备工艺简便，无繁琐的后处理纯化过程，适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury Plus 300MHz核磁共振仪测定；化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶均为200～300目。

通过高效液相色谱法使用C18柱测定硫醚和砜的含量，使用手性柱测定对映体过量(ee％)。

实施例1

(-)5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的合成，(S)-泮托拉唑