[发明专利]一种药用D,L－2－羟基－4－甲硫基丁酸钙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(HMBC)的制备方法，具体而言，本发明涉及两阶段方法，该方法包括酯化D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，然后将酯化产物水解成盐。

背景技术

D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙是基本氨基酸蛋氨酸的外消旋羟基类似物的钙盐，它不仅是家禽饲养中的重要添加剂，而且还是许多其他饲养领域中的重要添加剂。此外，研究证明D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙具有医药用途，在治疗肾衰竭时作为透析治疗的代用品或补充品。

目前商业用途的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙(主要产品艾丽美钙，)，其技术上唯一的合成路线是从3-甲硫基丙醛开始，经过加成HCN转变成相应的氰醇，然后用硫酸催化水解成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(HMBA)，上述有机酸HMBA(混合物，含单体、二聚体及寡聚体、水、硫酸铵及其他杂质)不经过分离直接与氢氧化钙(或氧化钙、碳酸钙)反应经后处理得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。该方法制备的产品为一混合物，含有D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙约60～70％，其余主要为HMBA二聚体及寡聚体的钙盐、硫酸钙以及少量的其他杂质，商业上直接将其用作饲料添加剂。

有关适合药物制剂使用的D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，目前鲜有文献报道。尽管上述饲料添加剂经数次结晶纯化可以达到药用级别的要求，但数步结晶的低收率(4次结晶总收率约28.5％)却无法避免，且此种通过多次结晶提纯饲料添加剂来制备药品的途径是国家食品药品监管局所明令禁止的。另据中国专利97125703.5“具有储存稳定性的2-羟基-4-甲基硫代丁酸(MHA)的制备方法”所述，按照该专利发明蒸馏过的HMBA高浓溶液特别适合于制备药品级D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，即用适当的碱性钙如氢氧化钙与该专利发明的HMBA馏出液作简单的中和，然后进行干燥即可。但该发明中的蒸馏步骤必须安装高真空的玻璃薄膜蒸发器，压力要求达到20Pa以下才能保证蒸馏得到的HMBA不含有或含有极低浓度的二聚体及寡聚体，如此高的真空要求，目前也仅限于此类实验规模的设备才能达到。此外，上述HMBA馏出液也不是绝对稳定，在25℃存放120天后就会有高达40摩尔％的二聚体及寡聚体生成，说明馏出液从刚蒸馏出来的那一刻开始就开始了聚合。

发明内容

本发明的目的是提供一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法。

该药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的化学分子式为：

一种药用D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

a.以起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH进行酯化反应，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；其中，醇ROH中的R为直链或支链的C₁-C₄烷基；

b.使上述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯与氢氧化钙在溶剂中水解生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。

其中，步骤a所述的醇ROH中的R优选为甲基。

上述步骤a所述的起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸可以为D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体或D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸单体、二聚体和寡聚体组成的混合物。

本发明对步骤a所述D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇ROH酯化反应的影响因素进行了考察并遴选出本发明范围内最佳的反应条件。对于使用的醇ROH，既用作反应原料又用作反应溶剂，醇ROH与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(折合成单体计)的摩尔比范围为10:1～40:1，优选范围20:1～30:1。上述摩尔比若小于10:1，酯化收率会明显的下降，而摩尔比若大于40:1，收率也没有明显的提高。

步骤a所述的反应在硫酸或对甲苯磺酸为催化剂的催化条件下进行，催化剂的用量对酯化反应有着重要的影响。其中，催化剂的主要作用是改变反应的速度，其用量的多少决定了反应的快慢，即反应时间，对反应平衡即最终的反应收率没有影响，但过多的催化剂将增加原料成本，而过少的催化剂也将延长反应时间从而增加能耗、设备占用及人力相关的成本。因此，选择合理的催化剂用量显得非常重要。通过本发明的研究发现催化剂的用量与起始原料D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(折合成单体计)用量摩尔比通常为0.1～0.5:1，优选0.2～0.3:1。