[发明专利]一种新的注射用复方阿莫西林钠克拉维酸钾的检测方法

说明书

发明背景

阿莫西林/克拉维酸是由在Beecham工作的英国研究人员于1977年至1978年间所创，并于1984年获得美国专利(US4,441,609)。

在该复方中，阿莫西林(或钠盐)属于内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌能力强、吸收好(75-90％)、达峰时间短(1~2小时)的特点(HandsfieldHH，Clark H，Wallace JF，Holmes KK，Turck M.等，1973)，自20世纪60年代上市以来，一直在临床上得到广泛使用。但由于不断广泛出现的产内酰胺酶致病菌，使阿莫西林中内酰胺环水解失活，从而产生耐药性。克拉维酸钾是从链霉素的培养液中分离出的氧青霉烷化合物，含一个内酰胺酶环，它只有微弱的抗菌活性，但具有强大的广谱内酰胺酶抑制作用，可保护不耐酶的内酰胺类抗生素，使之不被病菌所产酶灭活，从而增强内酰胺类抗生素的抗菌作用(Reading C，Cole M.，1977)。

由于该复方的临床应用前景广泛，因此人们在原有的基础上，又不断开发出不同比例、不同制剂的复方制剂。为了保证制剂的质量，相应地发明出针对各种制剂的特定的各种检测方法。

发明内容

我们在阿莫西林钠克拉维酸钾5:1注射制剂的基础上，又从提高疗效降低副作用的角度，特别开发出比例为7:1的复方注射制剂，而目前的参考文献中都没有针对该比例注射制剂的专属性强的成熟检测方法：虽然有文献报道了阿莫西林/克拉维酸含量的检测，但是均没有明确表示出注射用复方中阿莫西林/克拉维酸的比例，可以从他们检测方法的描述中推断出其复方中的克拉维酸比例较7:1的复方为高，用这些检测方法检测克拉维酸含量相对较低的7:1复方制剂时，精密度和重复性均得不到保证。又如文献(陈雷，2001)报道了7:1复方制剂的检测方法，但其是针对口服制剂，考虑辅料、杂质等因素，对于纯度要求更高的注射制剂，其流动相中无机相与有机相比例仍存有缺陷，经我们实验验证发现其方法就7:1的复方注射制剂检测而言，分离度不够。

综上，我们通过反复实验和摸索发明了一种新的注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾(7:1)的检测方法，该方法检测出复方中单一成分的含量和有关杂质的同时，具有更高的精密度、更好的专属性和更便利的操作，且能够很方便地被制剂工厂以及各地检测机构或医院使用于产品质量检查和监控中。

专利实例：

实施例一、制剂的初步检测

实验采用“注射用阿莫西林钠克拉维酸钾”，比例为7:1，规格为1.6g。试验样品为白色、类白色或微黄白色粉末，进行以下各种试验。

1、鉴别试验：

两种组分阿莫西林以钠盐形式和克拉维酸以钾盐形式存在，灼烧时应呈现钠盐的火焰反应。取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品，在无色的火焰中燃烧，火焰显鲜黄色，以及夹杂着淡淡紫色。

两种组分阿莫西林钠和克拉维酸钾极性不同，可通过HPLC法进行分离，并用对照品进行对照鉴别。取本品和阿莫西林钠和克拉维酸钾的标准品，分别用流动相制成每1ml含1.40mg阿莫西林钠和0.20mg克拉维酸钾的溶液，按照本专利以下描述的含量测定项下高效液相色谱法试验，结果供试品峰与对照品峰一致。(试验方法见实施例二、三)

2、检测试验

试验样品酸度检查：取试验样品加注射用水制成每ml含150mg的溶液，用酸度计测定，结果试验样品的pH在8.0-10.0之间，为合格产品。

试验样品溶液澄清度检查：取试验样品5瓶，分别加水制成每1ml中约含阿莫西林0.1g的溶液，与2号浊度标准液进行比较，检查澄清度。结果试验样品为澄明液体，未超过2号浊度标准液，澄清度符合相关规定，为合格样品。

试验样品水分检查，取试验样品1g，按水分检测法测定，结果试验样品水分含量均在2％左右符合标准，为合格样品。

实施例二、制剂的分析和质量控制方法

为控制产品的质量，必须对产品中的有可能出现的杂质进行分析研究。之前由于没有将两个物质混合在一起使用的经验，所以现有的成熟的方法也只针对单一阿莫西林钠(或克拉维酸钾)中有关杂质的检验方法。

这样的检验方法虽然是对单一物质检验有效，但是否能够检验混合物中的有关杂质还不清楚，因为制备成混合制剂以后两种主要成分是否会相互影响对方的检测，两种杂质是否也会影响对方的检测有很多不确定因素，需要进行大量的试验来验证。所以，我们根据阿莫西林钠、克拉维酸钾单一物质检测方法，建立了相应的对复方物质中杂质的检测方法。

有关杂质物质检测：