[发明专利]苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素、其衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是一类从中国红树植物海芒果 (Cerbera manghas)中分离得到的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基 毛狄泼老素[(3R)-des-O-methyllasiodiplodin]、其衍生物及其制备方法和 用途。该类化合物对胰脂肪酶具有明显的抑制活性，可作为一类研制 新的预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药物的先导化合物，也可作 为治疗临床常见多发的肥胖症及相关代谢性疾病药物中应用。

背景技术

在近20年中，全世界尤其是发达国家人群中肥胖的发病率日益增 多。肥胖发生的原因是多方面的，如遗传因素、环境因素、饮食习惯 等，其中高脂饮食是导致肥胖的重要原因。由于经济的发展和生活水 平的提高，运动不足和摄食能量相对过剩逐渐成为现代人生活方式的 主要问题，代步工具的发达等导致现代人的能量消耗减少，而人类背 离传统饮食模式的速度越来越快，新的饮食模式和西方化的食物特点 是具有高饱和脂肪含量和较低纤维含量，以致食品能量密度过大，能 量摄入过多。这导致了众多现代人机体能量的摄入超过了能量消耗。 过剩的能量一部分作为脂肪贮存在脂肪组织中，一段时间后它的积累 导致肥胖以及肥胖相关疾病，比如糖尿病、癌症、心脏病、高脂血症 和脂肪肝等的发生。

如何合理有效地解决肥胖给人类健康带来的影响是医药界面临的 重要研究课题。治疗肥胖症的药理方法集中于开发增加能量消耗的药 物或减少能量摄取的药物。而减少能量摄取的主要方法就是减小身体 消化和吸收食品，尤其是脂肪。胰脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必 需的酶。食物中的脂肪在胰脂肪酶作用下被水解为单酰甘油和游离脂 肪酸后，在肠道被吸收，然后在体内重新合成脂肪，造成脂肪堆积， 最终可导致肥胖以及相伴的高脂血症、糖尿病等代谢性疾病的发生。 应用脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中脂肪酶对脂肪的分解催化作用， 达到减少脂肪吸收、控制和治疗肥胖的目的。因而开发和应用有效的 脂肪酶抑制剂受到人们的关注。目前用于治疗肥胖的脂肪酶抑制剂主 要来源于植物提取物和化学合成。从植物中提取抑制脂肪酶活性成分 的报道较多，但效果并不充分，即使某植物的提取物有效果，可是其 中的活性成分以及其量并不确定。目前市场畅销的脂肪酶抑制剂是赛 尼可，赛尼可具有活性强，稳定性好等特点，但是其存在着包括难以 控制的肠道症状、油便和呕吐腹涨等缺点。因此寻找新的胰脂肪酶抑 制剂对肥胖、糖尿病等代谢性疾病具有重要的意义。

在开发利用我国的海洋生物资源，从中寻找具有生物活性及药用 前景的海洋天然产物的过程中，我们发现，红树林植物海芒果的石油 醚粗提物在体外筛选实验中对胰脂肪酶具有明显的抑制活性。进一步 的生物活性跟踪研究，导致了苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛 狄泼老素的发现。体外胰脂肪酶抑制活性筛选实验表明，(3R)-去-O- 甲基毛狄泼老素及其衍生物对胰脂肪酶具有显著的抑制作用。经文献 检索，未见该类化合物在此方面的生物活性研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种从我国红树植物海芒果中提取分离得 到的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素及其衍生物。

本发明的另一目的是提供上述苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O- 甲基毛狄泼老素及其衍生物的制备方法。

本发明的还一目的是提供上述苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O- 甲基毛狄泼老素及其衍生物在预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药 物中应用或可作为预防或治疗肥胖症及相关代谢性疾病药物的先导化 合物。

本发明的再一目的是提供一种胰脂肪酶抑制剂，该胰脂肪酶抑制 剂为本发明的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素或其 衍生物。

本发明的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素及其 衍生物具有如下通式的化学结构式：

其中，R1为氢、C1～C4的烷基或C2～C4的烷酰基；R2为氢、C1～C4 的烷基或C2～C4的烷酰基。

当R1和R2同时为氢时，即为(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素。

所述C1～C4的直链或支链的烷基是指含有1～4个碳原子的直链或 支链的烷基，例如：甲基、乙基、丙基或丁基等；优选甲基。

所述烷酰基是指含有2～4个碳原子的直链或支链的烷酰基，例如： 乙酰基、丙酰基或丁酰基等；优选乙酰基。