[发明专利]一种4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯化方法有效

专利信息
申请号: 200810201179.1 申请日: 2008-10-14
公开(公告)号: CN101723929A 公开(公告)日: 2010-06-09
发明(设计)人: 张福利;吴泰志;谢美华 申请(专利权)人: 上海医药工业研究院
主分类号: C07D317/40 分类号: C07D317/40
代理公司: 北京市金杜律师事务所 11256 代理人: 陈文平
地址: 200040*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 甲基 二氧 戊烯 纯化 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及一种药物中间体4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的 纯化方法。

背景技术

式(I)所示的4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯是抗高血压药物 奥美沙坦酯和抗感染类药物法罗培南酯(Faropenem Medoxomil)、普利沙星 (Prulifloxacin)、仑氨苄西林(lenampicillion)等的中间体。在所述各种药物 的合成过程中,通常涉及到式(I)中间体的后处理纯化问题。

文献(US5466811)报道4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯由3-羟 基-2-丁酮与光气(或三光气)先缩合成酯,再在高温(160~170℃)分 子内环合制得式(I)所示化合物。因在160~170℃进行环合反应,结果 反应液变黑,环合反应所得产物为黑褐色粘稠状固体,用苯跟正己烷的混 合溶剂重结晶得4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯。该文献用苯跟正己 烷的混合溶剂重结晶时需用活性碳脱色,操作不便。另一方面,由于苯毒 性大,对操作者自身也存在危险。而且该方法中使用混合溶剂重结晶,溶 剂回收利用比较困难。

关于4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯制备的后处理纯化重结晶 方法另有以下文献报道:

(1)肖旭辉等人采用石油醚重结晶(精细化工中间体,2004,34(6): 35-36)。

(2)程春生等人采用乙醚重结晶(中国医药工业杂志,2005,36(2): 67-69)。

(3)高杨等人采用乙醚重结晶(中国专利03149866)。

(4)苏为科等人采用乙醚重结晶(中国专利03150456)。

这些文献均采用单一的醚类溶剂重结晶,较苯跟正己烷的混合溶剂重 结晶具有一定的改进,但是醚类溶剂沸点低、挥发性强,溶剂回收率低。 另外乙醚沸点低、挥发性强,易着火,操作危险。这些因素均导致该类方 法不利于实际应用。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种分离纯化4,5-二甲基-2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯的方法,该方法简便易行,可以安全高效地提纯4,5-二 甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯。

令人意想不到地,发明人在试验中首次发现4,5-二甲基-2-氧代-1,3- 二氧杂环戊烯可以采用水蒸气蒸馏的方式进行纯化,将产物与水蒸气一并 蒸出,冷却即可得到高纯度的白色产物。

水蒸气蒸馏通常可以用于分离纯化和水不相混溶的挥发性有机物。本 领域技术人员应当理解,虽然常规的水蒸气蒸馏中分离纯化的对象一般为 液态,而在本发明的技术方案中,作为分离纯化对象的4,5-二甲基-2-氧代 -1,3-二氧杂环戊烯为固体状态,但是这并不影响本发明技术方案的实现。 不受任何现有的理论约束,在本发明中可以认为,将一定温度的水蒸气持 续通入置有4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯固体的容器,例如一蒸馏 装置中对其进行加热时,可以使该4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯固 体和水蒸气液化的水产生类似于共沸的物理现象,其结果是4,5-二甲基-2- 氧代-1,3-二氧杂环戊烯逐渐以气体状态和一部分水蒸气一起被带出。对该 气体状态的4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯和水蒸气的混合物进行 冷凝,即可收集到含有该纯化产品的馏出物。然后对馏出物作进一步冷却 即可使4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯析出,得到纯化产物。在本发 明中,所述的水蒸气蒸馏应当广义理解为上述过程。

本领域技术人员应当了解,除了以上介绍的加热方式,本发明技术方 案中对4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯加热的步骤还可以采用其他 替代方式。例如,直接将水加入置有4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯 的容器中,将其加热至沸腾,以蒸出气体状态的4,5-二甲基-2-氧代-1,3- 二氧杂环戊烯与水的混合物。当然,加热的方式并不重要,只要沸腾即可。 前述的水蒸气加热方式和这种直接加热的方式也可以组合使用,在两者组 合应用时,由于水蒸气液化可以产生水,还可以选择预先添加水或者不添 加水。

具体而言,本发明所提供的4,5-二甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯的纯 化方法包括下列步骤:

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