[发明专利]一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制备。具体涉及一种改进的制备抗病毒药物恩替卡韦中 间体的方法。

背景技术：

恩替卡韦(Entecavir)化学名为：(1S，3R，4S)-9-[4-羟基-(3-羟甲基)-2- 亚甲基环戊基]-鸟嘌呤。结构式为；

分子式为C₁₂H₁₅N₅O₃，分子量为277.3

恩替卡韦是一种有效、选择性地抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷 类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同 时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治 疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。

美国专利US5206244于1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑 制剂的用途，改进后的制备方法公开于WO98/09964和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997。上述文献均报道了以式III化 合物(1S，2S，3S，5S)-3-苄氧基-5-[-6-苄氧基-2-[[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-氨基] 9H-嘌呤-9-基]-2-[(苄氧基)甲基]-环戊醇为重要中间体，经氧化和亚甲基化反应 后得到式I(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊 基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，然后再脱除保护基从而得到恩 替卡韦。

式III

式II                         式I

相对于US5206244，WO98/09964和Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，Vol.7，No.2，pp.127-132，1997的最大改进之处在于使用了不同 的氧化剂和亚甲基化试剂来对式III化合物进行转化，它们首次使用了 Dess-Martin试剂来氧化式III中的羟基成酮得到式II化合物(2R，3S，5S) -3-苄氧基-5-[6-苄氧基-2-[[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-9H-嘌呤- 9-基]2-[(苄氧基)甲基]-环戊酮，再经Nysted反应或Tebbe反应或改进的 Lombardo反应得到亚甲基化产物式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基 -9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二 苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，最后，式I化合物脱除保护基得到恩替卡韦。 其中，式I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧 基)甲基]-环戊基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺，是制备恩 替卡韦的重要中间体。该改进的方法，通过更换氧化剂及亚甲基化试剂 提高了关键步骤的反应收率，从而提高了反应的整体收率。在此之后又 公布的一系列制备恩替卡韦的报道，均使用了Dess-Martin氧化以及 Nysted亚甲基化反应。然而Dess-Martin氧化剂价格昂贵，且对空气及 水汽敏感，不宜保存。Nysted试剂也同样价格昂贵，对空气及水汽极度 敏感，不宜保存，自制过程又烦冗复杂，需要低温等苛刻条件，不宜工 业化生产。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计易于操作， 稳定性好，重现性高，原辅料易得，易于工业化生产的恩替卡韦重要中间体式 I化合物(1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊 基]-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的制备方法。

本发明提供了一种制备抗病毒药物恩替卡韦中间体式I化合物 (1S，3R，4S)-6-苄氧基-9-[[2-亚甲基-4-苄氧基-3-(苄氧基)甲基]-环戊基]-N-[(4- 甲氧基苯基)二苯甲基]-9H-嘌呤-2-胺的方法。