[发明专利]利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法

权利要求书

1.一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征在于，包括如下步骤：

第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯；

第二步，(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯经Claisen酯缩合得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯；

第三步，(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯经1，3-不对称诱导还原反应生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯；

第四步，对(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯进行羟基保护生成2-[(4R，6S)-6-(苄氧基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；

第五步，用金属催化剂脱除2-[(4R，6S)-6-(苄氧基亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯的苄基得到2-[(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；

第六步，氧化2-[(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯得到2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯；

第七步，2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯与氧化二苯基[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦反应生成2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-((2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉)-乙烯基]-1，3-二噁烷-4-基-}乙酸叔丁酯；

第八步，脱除2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-((2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉)-乙烯基]-1，3-二噁烷-4-基-}乙酸叔丁酯羟基保护成(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯；

第九步，将(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-3，5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙。

2.根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第一步中，所述不对称氢化，其反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种。

3.根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第三步中，所述1，3-不对称诱导还原反应是在溶剂中和配体以及还原剂存在的条件下进行的，其中：所用溶剂是一种醇和醚类化合物按照体积比5％至99％的比例的混合溶剂，所用配体为Lewis酸，所用的还原剂为NaBH₄或KBH₄。

4.根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第五步中，所述脱除用的金属催化剂为质量百分数为5％Pd/C或10％Pd/C，脱除在溶剂中进行，所用的溶剂是正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇中的一种。

5.根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，所述的第六步具体是在氧化剂条件下于溶剂中进行反应，其中采用的氧化剂为PCC、PDC、MnO₂、KMnO₄、NaIO₄、Na₂Cr₂O₇、SeO₂、Swern氧化试剂、Dess-Martin氧化试剂中的一种；采用的溶剂为卤代烃、醚类或芳香族溶剂或其混合物，该反应在-100～50℃温度下进行。

6.根据权利要求1所述的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征是，第七步中，所述反应在溶剂中进行，使用的溶剂为乙腈、丙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或石油醚中一种，反应温度为-90～40℃。