[发明专利]利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化学技术领域的降胆固醇药物的方法，具体是一种是利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法。

背景技术

匹伐他汀钙，是特开平1-279866号公报，EP304063，美国专利5011930中公开的作为降血脂药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)，匹伐他汀钙是日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社，2003年7月在日本获准上市用于高胆固醇血症的治疗，商品名“LIVALO^R”，制剂规格为1mg和2mg的薄膜包衣片。

匹伐他汀钙是通过抑制胆固醇合成的限速酶即HMG-CoA还原酶，从而抑制肝脏胆固醇的合成。匹伐他汀钙能促进肝脏的LDL受体上调，促进LDL从血液摄入到肝脏，导致血浆总胆固醇水平下降，同时，通过持续地抑制在肝脏胆固醇的合成，减少VLDL分泌到血液中，使血浆中甘油三酯水平下降。

临床试验结果表明，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗苏伐他汀将成为未来几年内引领他汀类药物市场的2种主要药物，研制生产本品将带来显著的社会经济效益。

Murat Acemoglu等在Helvetica Chimica Acta，2007，90(6)，1069-1081上发表的A New and Efficient Synthesis of the HMG-CoA Reductase InhibitorPitavastatin(一种新型制备HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀钙的有效方法)，该文中提出用3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸酐与(-)-苯乙胺反应制得手性试剂(3S，1’S)-3-[(叔丁基二甲基硅基)氧基]-5-[(1-苯基乙基)氨基]-5-氧戊酸，经氯甲酸异丁酯活化羧酸，再引入韦伯胺，与甲基磷酸二甲酯缩合得到延长碳链的手性试剂，再与2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉甲醛缩合，酸性条件下脱除羟基保护基，立体选择性还原，氢氧化钠水解，氯化钙成盐便得到单一对映体的匹伐他汀钙。该方法其不足在于：手性拆分试剂较贵，而且手性拆分造成了另一半构型的浪费，从而导致合成匹伐他汀钙的手性侧链中间体价格昂贵，最终导致产品成本较高。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，主要解决现有制备匹伐他汀钙原料药手性侧链来源问题。在本发明中，使用催化量的手性催化剂(底物/催化剂最高可达到3000/1)，通过对非手性的酮进行不对称氢化还原直接生成手性醇类化合物(对映选择性最高可达到94.3％)，实现了高效的手性增值。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明包括如下步骤：

第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II。

所述手性催化剂，采用现有技术中的手性催化剂，比如Ru-SunPhos体系。

所述不对称氢化，其反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、等醇类溶剂，四氢呋喃、二氧六环、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚等醚类溶剂，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类溶剂、苯、甲苯、正己烷、环己烷等烃类溶剂。优选甲醇、四氢呋喃或甲苯中的一种。

所述不对称氢化反应中，手性催化剂的用量为0.01～0.03mol％，反应温度范围为10～120°C。

第二步，(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II经Claisen酯缩合得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯III；

所述的Claisen酯缩合是(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II与CH₃COOR²在碱的作用下发生的。

所述Claisen酯缩合所用的酯为CH₃COOMe、CH₃COOEt、CH₃COOⁱPr、CH₃COOⁱBu、CH₃COO^tBu、CH₃COOC(CH₃)₂CH₂Ph中的一种；所用到的碱为酰胺碱、烷基金属或金属氢化物。例如，NaHMDS，KHMDS，LiHMDS，LDA，n-BuLi和NaH。反应的温度范围在-100～-20°C。