[发明专利]具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物及其制备方法，属于药物化学和2型糖尿病治疗学领域。

背景技术

糖尿病是一种由于机体胰岛素分泌绝对或相对不足而引起高血糖的代谢性疾病。长期高血糖可引发一系列以血管病变为重要基础的慢性并发症，导致患者残疾或死亡，严重危害人类的健康，已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大病种。世界卫生组织(WHO)研究表明，从二十世纪八十年代开始，糖尿病患者人数以10％左右的平均增长率逐年增加。2000年全球糖尿病患者总数为1.71亿(2.85％)，据WHO预测，到2030年，全球糖尿病患者将达到3.66亿(6.1％)。临床糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病，后者占90％以上。由于对糖尿病目前仍无理想的根治手段，如何有效控制血糖，延缓并发症尤其是血管并发症的发生发展，已成为人们关注的热点。

随着对糖尿病认识的深入，人们发现改善胰岛素抵抗(InsulIn resIstance，IR，指机体对胰岛素敏感性降低)和减轻胰岛细胞损害是防治2型糖尿病的两个重要方面。IR是2型糖尿病发病的重要基础，大多数患者在无高血糖症时已存在IR，早期改善IR是预防和延缓糖尿病及其并发症的关键。增加机体靶细胞对胰岛素的敏感性，除可降低血糖外，还能使患者受到过度刺激的胰岛组织得到休整。因此，2型糖尿病临床用药的重点也逐渐从促胰岛素分泌的药物，转向了胰岛素增敏剂。研究发现传统的双胍类降血糖药甲福明具有一定的胰岛素增敏作用，近年来在临床上得到广泛应用。此外，噻唑烷二酮类(ThIazolIdInedIones，TZDs)胰岛素增敏剂如罗格列酮、吡格列酮等，以其独特的改善胰岛素抵抗作用备受临床重视，该类药物同时还具有改善脂质代谢、预防血管并发症及保护胰岛细胞等有益作用。但无论是甲福明还是TZDs，仍要经受不良反应、长期疗效等方面的考验，还远远不能满足临床的需要，寻找更多安全有效的抗糖尿病药物是摆在药学科研工作者面前的一项紧迫任务。从理论研究的角度看，甲福明和TZDs改善胰岛素抵抗及其它有益作用的机制尚未完全阐明。因此，在新药研究过程中，通过对作用机制的深入研究，同时与现有临床药物进行对比，可为药物抗糖尿病及其并发症作用机制的阐明提供实验资料，并为进一步发现药物作用的新靶点提供线索。

TZDs是上世纪90年代末期发展起来的一类全新的抗2型糖尿病药，后来研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxIsome prolIferator-actIved receptor，PPARγ)是其主要的作用靶点。PPARγ属于PPAR核激素受体超家族，主要在脂肪细胞内表达，它是调节脂肪细胞分化的重要转录因子。它在与核内另一受体RXR(retInoId X receptor，视黄醇酸X受体)结合后，在一系列共激活因子作用下，与PPAR反应元件(PPRE)结合，调节一系列参与葡萄糖生成、转运、利用以及与脂肪酸代谢有关的胰岛素反应性基因的转录，从而提高机体对胰岛素的敏感性。由于TZDs除可引起体重增加外，还可能存在持续性血容量增加和肝毒性等对用药者的不安全因素，因此，人们又把目光转向非TZDs PPARγ激动剂的研究。近十几年国外各大制药公司争相研究PPARγ激动剂，先后发现了数百个各种结构类型的激动剂，并有多个化合物上市或进入临床试验阶段。我国目前还没有一个完全自主创新、拥有独立知识产权的同类产品进入市场。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有胰岛素增敏活性的水杨酸类化合物。

本发明的另一个目的是提供该类化合物的制备方法。

为了达到上述目的，本发明的技术方案为提供一种水杨酸类化合物(I)：

式(I)中：

R₁表示取代或未取代的C_1-6烷基，取代或未取代的芳基烷基，或取代或未取代的芳香杂环基烷基；

R₂表示乙基或乙酰基；

R₃表示氢原子或甲基。

除非特别注明，本文所用的术语具有如下定义：

“芳香杂环基”表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等，或含有1-4个选自氧氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的九元或十元并环杂芳基，如吲哚基、苯并吡喃基、喹咛基及异喹咛基等。这些基团中，以吡啶基、吲哚基、噁唑基和异噁唑基为最佳。