[发明专利]新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)的中间体及其制备方法 技术领域。

背景技术

普拉格雷的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7- 四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下式(1)所示，由日本Sankyo和礼来共同开 发，用于治疗血栓，目前已完成的III期临床结果表明普拉格雷与市场中最畅销的 抗血小板药物氯吡格雷相比，它抑制血小板聚集的能力更强、更有效。

式(1)

文献EP542411公开了一种普拉格雷的合成方法，其合成路线如下：

该方法存在如下缺点和不足：

制备化合物A用的原料液溴以及四氯化碳均有很大的毒性，环境污染很大， 劳动防护要求高；反应产生的强酸性副产物溴化氢对设备腐蚀很大；而且由A 和2缩合的收率仅30％，从而使得整个合成收率不高。因此该方法不适于工业 化生产。

发明内容

本发明的目的之一就在于提供一种新化合物，即新的药物中间体，用于合成 普拉格雷。

本发明的另一个目的在于提供上述中间体化合物的制备方法。

为达上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

如下式的化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮：

上述化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮的制备方法，包括如下步 骤：

步骤(a) 化合物1与醋酸异丙烯酯在催化剂的作用下反应得到式3化合物

步骤(b) 将式3化合物在氧化剂的作用下反应得到目标化合物，即式4 化合物

上述的步骤(a)中，所说的催化剂包括有机酸和无机酸，有机酸如甲磺酸、 对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐、醋酸等；无机酸如盐酸、硫酸等。优选甲 磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐酸盐或醋酸。反应温度一般在25—120℃。

上述的步骤(b)中，所说的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、过氧 乙酸、次氯酸钠、高氯酸钠等。必要时还可以加入催化剂以加快反应速度，如 Mn、Fe等离子与配体形成的金属配合物，配合物结构如式(7)所示：

[Mⁿ⁺(L)_x(H₂O)_y]   (7)

其中M＝Fe，Mn；n＝2，3；x＝1—4；y＝0—2；

L＝

等。步骤(b)反应的温度在-40—60℃均可，优选-30—0℃；所用的溶剂为一般 的有机溶剂，如二氯甲烷、甲苯、乙腈等。

利用本发明的新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格 雷，其步骤是经磺酰化、缩合以及烯醇乙酰化最终合成的，反应路线如下：

本发明的有益效果：和已有的方法相比较，利用本发明的药物中间体1-环 丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮制备普拉格雷所用原料及试剂均低毒而且价廉 易得，产生的三废较少，同时操作简单，收率较高，适用于工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何 限制。

熔点用毛细管法测定，温度计未校正；Varian Inova型核磁共振仪(内标TMS， 溶剂CDCl₃)；Finnign-MAT212型质谱仪；Polarimeter341型旋光仪。

实施例1

制备1-环丙基-2-(2-氟苯基)醋酸乙烯酯(式3化合物)

将17.8g(0.1mol)环丙基-2-氟苄基酮、120g(1.2mol)醋酸异丙烯酯、 5.7g(0.03mol)甲苯-4-磺酸加入到反应瓶中，加热回流反应，不断蒸出丙酮， 反应完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠 干燥，旋蒸得红棕色油状物20.9g，收率：95.0％。