[发明专利]手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法。

背景技术

手性杜塞酰胺盐酸盐(dorzolamide hydrochloride，多佐胺)是默克公司 的产品，用于治疗青光眼疾病。

手性杜塞酰胺盐酸盐的化学名为：(2S，4S)-2-乙基氨基-4-甲基-5，5-二氧 -5，7-二硫双环[4.3.0]壬-8，10-二烯-8-磺酰胺盐酸盐，结构式如下：

手性杜塞酰胺盐酸盐的合成路线基本上可归纳为两条。路线一巯基噻吩 和巴豆酸缩合，然后环化得到噻吩并硫代吡喃，然后通过磺化、胺化、还原、 氧化、Ritter反应、还原得到消旋的杜塞酰胺，然后以酒石酸二苯甲酰酯为拆 分试剂拆分得到手性杜塞酰胺盐酸盐(US20060142595)。

路线二手性3-羟基丁酸甲酯和巯基噻吩反应环化得到手性中间体噻吩 并硫代吡喃酮，然后还原羰基并异构化、氧化、Ritter反应、磺化胺化，最后 还原得到手性杜塞酰胺盐酸盐(J.Org.Chem.1993，1672)。

第一条路线的主要缺点是：手性拆分的效率极低，重量收率只有10％左 右。第二条路线的主要缺点是：巯基噻吩和3-对甲苯磺酰氧基丁酸甲酯的取 代反应容易发生消旋，反应的稳定性较差。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的手性杜塞酰胺盐酸盐的 合成中存在的不足，提供一种新的手性杜塞酰胺盐酸盐的合成方法，该方法 避免了消旋，手性杜塞酰胺盐酸盐得率好，光学纯度高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一种如通式1所示 的化合物，

上述结构式中，X＝Y＝O，或X＝S，Y＝O，或X＝Y＝S；R代表苯 基、苄基或异丙基。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是：一种通式1所示的 化合物的合成方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，在有机碱作用下，在催 化剂的催化下，通式2所示的化合物与2-巯基噻吩发生反应，形成通式1所 示的化合物，

上述结构式中，X＝Y＝O，或X＝S，Y＝O，或X＝Y＝S；R代表苯 基、苄基或异丙基。

本发明所述的通式1所示的化合物的合成方法中，利用手性辅基控制诱 导和2-巯基噻吩反应得到所需的手性。其中，所述的催化剂是较佳的为Lewis 酸，较佳的选自四氯化钛和三氟甲烷磺酸盐。所述的催化剂的用量较佳的为 通式2所示的化合物摩尔量的0.1～2倍，更佳的为0.1～0.5倍。所述的碱较 佳的选自三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺和四甲基丙二胺，首选四 甲基乙二胺。所述的碱的用量较佳的为通式2所示的化合物摩尔量的1～10 倍，更佳的为2～4倍。所述的有机溶剂较佳的选自氯代烷，首选二氯甲烷。 所述的有机溶剂的用量较佳的为通式2所示的化合物质量的5～15倍，更佳 的为5～7倍。通式2所示的化合物与2-巯基噻吩反应的摩尔比较佳的为1： 1～1：2，更加的为1：1.1～1：1.2。反应温度较佳的为-78～0℃，更佳的为-78～ -20℃。反应时间以检测反应原料不再变化为止，一般为24小时。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是：一种通式3所示的 化合物的合成方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，在丁基锂作用下，通式 1所示的化合物发生分子内反应，形成通式3所示的化合物。

上述结构式中，X＝Y＝O，或X＝S，Y＝O，或X＝Y＝S；R代表苯 基、苄基或异丙基。

本发明所述的一种通式3所示的化合物的合成方法中，脱除手性辅基同 时环化得到关键中间体4。其中，所述的有机溶剂较佳的选自四氢呋喃，乙 醚，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，优选四氢呋喃。所述的有机溶剂的用 量较佳的为通式1所示的化合物质量的3～10倍，更加的为5～7倍。所述的 丁基锂的用量较佳的为通式1所示的化合物摩尔量的1～3倍，更佳的为1.2～2 倍。反应温度较佳的为-78～0℃，更佳的为-78～-20℃。反应时间以检测反应 原料不再变化为止，一般为12～24小时。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是：一种手性杜塞酰胺 盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：