[发明专利]一种伊马替尼的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种伊马替尼的合成方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是诺华公司经过了7年的努力研究成功的一个信号转导 抑制剂(即原STI571)，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑 制剂。甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于 2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治疗α- 干扰素(interfer on—alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期 的慢性骨髓性白血病患者。

伊马替尼(Imatinib)的化学名为：4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4- 甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺，结构式如下：

伊马替尼的合成路线适合于工业化的可归纳为两条。路线一以2-甲基-5- 硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基-1-(3-吡 啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基 苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼(WO 2004/108699)。

路线二以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和 N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍， 接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，制得伊马替尼 (WO 03/066613)。

两条路线的区别最大的在于环合嘧啶环的反应次序不同。但是这两条路 线都存在如下的缺点：1)由于使用单氰胺合成胍基，而单氰胺是低沸点的， 极易挥发，因而胍基的收率低且不稳定；2)嘧啶环的合成收率低，反应时 间长，原料反应不完全。

中国专利CN1630648A也公开了一种伊马替尼的合成方法。该方法使用 3-溴-4-甲基苯胺为原料，以三甲基铝实现和4-(4-甲基-哌嗪基-甲基)苯甲 酸甲酯的胺解反应得到N-(4-甲基-3-溴苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)- 苯甲酰胺，最后以贵金属钯催化和嘧啶胺反应得到伊马替尼。其最大的缺点 是1)使用的三甲基铝是易燃化学品，和水接触反应剧烈；2)最终产物有10％ 的异构体，很难纯化。

中国专利CN101016293A公开了另一种伊马替尼的合成方法。该方法也 以N-(4-甲基-3-3氨基苯基)-4-(4-甲基-哌嗪基-1-甲基)-苯甲酰胺为原料， 和2-卤代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶反应得到伊马替尼。该方法在合成2-卤 代-4-甲基-(3-吡啶基)-嘧啶时使用的卤代试剂如三氯氧磷属于剧毒品，对 环境的影响很大。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的伊马替尼的合成方法中 存在的缺陷，提供一种新的伊马替尼的合成方法，该合成方法反应条件温和， 对环境友好，收率高。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：一种伊马替尼的合成方 法，其特征在于，包括以下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，式(I) 所示的4-甲基-N-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-1，3-苯二胺和式(II)所示的4- (4-甲基哌嗪-1-甲基)-苯甲酸酯进行反应，形成式(III)所示的伊马替尼， 即4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲 酰胺，

上述化学结构通式中，R代表1～10个碳的脂肪烷基，苯基，取代苯基，苄 基或取代苄基。

本发明中，所述的1—10个碳的脂肪烷基优选的为甲基、乙基或丙基， 所述的取代苯基优选的为对甲基苯基，所述的取代苄基优选的为对甲氧基苄 基。

本发明中，所述的碱可以选自有机碱和无机碱。所述有机碱优选的为选 自醇钠、醇钾、丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧 化锂、氢氧化铯和碳酸钾中的一种或多种。其中，所述的醇钠优选的选自甲 醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠和苄醇钠，所述的醇钾优选的选 自甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、丁醇钾、叔丁醇钾和苄醇钾。所述的碱的浓度 较佳的为0.1～10M，更佳的为1～2M。