[发明专利]甲基强龙的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及甲基强龙的制备方法。

背景技术

甲基强龙，英文名为Methylprednisolone。为一种白色结晶性粉末。属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药。又名甲基泼尼松龙。英文名：Methylprednisolone，化学名：6α-甲基-11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。甲基泼尼松龙是高效的皮质激素，其下游产品甲基泼尼松龙琥珀酸钠制剂作为临床激素类一线用药，与其他同类产品相比具有疗效高、副作用低等特点。主要作用消炎、抗毒、抗排异，临床用于人体器官移植后的抑制排异反应以及肿瘤的姑息治疗、癌症化疗引起的恶心呕吐等副作用的缓解治疗，及替代疗法和过敏性疾病、免疫性疾病、如过敏性休克、支气管哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、肾炎、红斑狼疮，并用于治疗严重中毒症状：如暴发型流脑、中毒性痢疾及各种原因所致的休克，其结构式如(1)：

如GB 2318790，提供了一种制备甲基强龙的方法，以6-甲基黄体酮醋酸酯为原料，经过新月弯孢霉进行11位羟化、诺卡氏节杆菌脱氢和液溴法改造侧链得到目标产物。该路线繁琐，牵涉试剂昂贵、收率低。国内常用合成方法为以11-酮-17-羟基黄体酮为原料通过原甲酸三乙酯醚化、Mannich反应引入次甲基，Pd/C及环己烯存在下重排为6-甲基，随后在酸性条件下转换成6-α甲基，随后在酸性条件下用乙二醇缩酮保护3，20位羰基，用硼氢化钾还原11位羰基为11位β羟基。随后上碘置换形成21位醋酸酯、最后用DDQ或者发酵法进行1，2位脱氢得到目标产物。该工艺生产工艺繁琐、收率低，同时牵涉试剂繁多，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲基强龙的合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本方法的方法包括如下步骤：

(1)将如式(2)所示的化合物在溶剂中，在铵盐催化剂催化下与溴代试剂反应0.5～24h，反应温度为20～100℃，然后液固分离，收集液相，挥去溶剂，得式(3)所示的化合物，不经纯化直接用于下步反应，收率为80～99.5％，反应方程式如下：

式(2)所示的化合物的化学名称为6α-甲基-11β，17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(2)，可采用江西宇能化学品有限公司的市售品；

所述铵盐选自醋酸铵、甲酸铵、丙酸铵、氯化铵、溴化铵或氟化铵等，优选的铵盐为甲酸铵或醋酸铵；

所述溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或1，3-二溴5，5-二甲基海因等；

所述的溶剂没有特别要求，优选四氢呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、异丙醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或二甲苯的一种以上；

式(2)所示的化合物与溴代试剂的摩尔比为1:1～2.5；

式(2)所示的化合物与铵盐的摩尔比为1:0.001～0.1；

溶剂中，式(2)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L；

(2)将式(3)所示的化合物，于溶剂中，在醋酸盐和催化量的相转移催化剂的存在下，反应2～48小时，反应温度为50～120℃，然后从反应产物中收集产物，收率为75～99％，反应方程式如下：

所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠或醋酸锂；

所述溶剂选自甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种以上；

所述的相转移催化剂的结构通式为R₄N⁺X^-；

其中R为C₁～C₈的直链烷基、C₁～C₈的支链烷基或苯基等；

X为氟、氯、溴或碘；

所述催化剂均为市售化学品。

化合物(3)与醋酸盐的摩尔比为1:1～4；

化合物(3)与相转移催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1；

溶剂中，式(3)所示的化合物的含量为0.1～1.0mol/L。

(3)随后步骤(3)的产物在碱性物质存在下，水解得到目标产物甲基强龙，水解温度为0～5℃，水解时间为0.5～4小时；

所述碱性物质选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种，碱性物质的加入摩尔量为步骤(3)的产物的1.5～1.7当量；