[发明专利]布南色林晶型A的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶(布南色林，Blonanserin)的晶型A的制备方法。

背景技术

如下结构式的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的通用名为布南色林(Blonanserin)，主要用于非典型精神病的治疗。

布南色林(Blonanserin)

EP385237和JP4099768A均报道了布南色林的合成方法，但是没有讲述晶型的问题。在文献Analytical Sciences，2002，18：1289-1290中提到了布南色林在氯仿中的单晶衍射，这也是唯一对布南色林的晶型报道。我们照上述文献方法制得了结晶，经X-射线粉末衍射证明其晶型为晶型A。但该文献所公开的结晶方法中采用的溶剂为氯仿，氯仿对人体的毒性比较大，而一般药用的产品对氯仿的残留量要求达到小于0.03％。因此需要寻找更好的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的制备方法。

发明内容

针对现有技术的上述不足，我们通过各种重结晶条件的筛选，如采用丙酮、乙醇、正己烷、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯和正己烷、四氢呋喃和水、DMF和水，发现通过采用丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或乙醇作为重结晶溶剂，所得产品的总有关物质(HPLC测定)可以达到0.3％以下，且单个杂质小于0.1％。

式(I)布南色林是由下图式(V)化合物和N-乙基哌嗪合成的，由于合成中N-乙基哌嗪是过量的，(V)化合物中的F原子是有活性的，经柱层析分离后分析验证反应所主要产生的副产物是式(II)化合物。由于式(I)布南色林与副产物式(II)化合物的结构类似，物理性质较接近，用大部分溶剂结晶纯化均很难有很好的分离。结晶纯化研究表明，含有式(II)化合物的布南色林粗品在丙酮、异丙醇、乙酸乙酯或乙醇溶剂中重结晶较容易被纯化。其中丙酮和乙酸乙酯重结晶的效果最好，所得产品的纯度可以达到99.7％以上，且单个杂质小于0.1％。一般来说，用溶剂进行重结晶是获得布南色林原料药的必要手段。

布南色林的合成中主要的副产物：

同时通过X-射线粉末衍射，我们发现，布南色林属于多晶型物质，采用丙酮、正己烷、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯等单一溶剂重结晶所得晶型为晶型A；另外，采用乙醇和水、甲醇和水、四氢呋喃和水、乙酸乙酯和正己烷、DMF和水等混合溶剂结晶所得晶型为晶型A；而采用乙醇重结晶所得晶型为晶型B。

因此要制备晶型A选用丙酮、异丙醇或乙酸乙酯作为重结晶溶剂是一个好的选择。最有选的溶剂是丙酮。

因此，本发明要解决的技术问题是提供一种无需考虑氯仿残留问题的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的制备方法，该方法包括以下步骤：

将2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶在丙酮、异丙醇或乙酸乙酯中加热溶解后，通过重结晶得到晶型A。

2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的特征是：

所述晶型A通过X-射线粉末衍射发生在反射角2θ为7.78±0.2，11.96±0.2，15.64±0.2，16.04±0.2，17.50±0.2，17.98±0.2，18.46±0.2，18.70±0.2，19.14±0.2，19.70±0.2，19.94±0.2，24.62±0.2，24.62±0.2，25.90±0.2，27.22±0.2之处。

其中“±0.2”为允许的测量误差范围。

本发明方法中，所述溶剂所使用的量为2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的2～30倍(ml/g)，优选5～10倍(ml/g)。

本发明方法中，所述加热温度为溶剂的回流温度。

本发明所提供的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的制备方法采用的溶剂毒性很小，生产制备过程比较安全，所得到的产品不会残留毒性较大的有毒物质，尤其重要的是，按照本发明方法所得的2-乙基哌嗪-4-(4-氟苯)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并吡啶的晶型A的总有关物质(HPLC测定)可以达到0.3％以下，且单个杂质小于0.1％。

附图说明